【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种聚集诱导发光光敏剂及其构建的药物组合物、制备方法和应用，尤其涉及一种能够诱导细胞焦亡和铁死亡的聚集诱导发光光敏剂及其构建的具有光免疫协同疗效的药物组合物、制备方法和应用。
技术介绍
1、免疫原性细胞死亡(icd)是一种由坏死或程序性细胞死亡诱导的一种免疫刺激反应。细胞在icd的过程中会产生一系列信号分子——损伤相关分子模式(damps)。damps主要包括暴露在细胞表面的钙网蛋白、高迁移蛋白向细胞核外扩散、细胞释放的atp以及热休克蛋白等，它们可以充当天然的免疫激动剂与树突细胞表面的模式识别受体结合，促进树突细胞的成熟，启动一系列细胞反应，最终激活先天性和获得性免疫反应。
2、铁死亡和焦亡作为两种典型的免疫原性细胞死亡，能够激活或者改变免疫系统。铁死亡的本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶(gpx4)活性下降，脂质氧化物不能通过gpx4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢。而焦亡是一种新型溶解性细胞死亡方式，由gasdermin蛋白家族(gsdm)(包括gsdmd、gsdme等)激活，裂解的gsdm会在细胞膜上打孔，从而破坏细胞膜释放大量的促炎因子和细胞内物质。
3、焦亡和铁死亡介导的免疫治疗主要依赖化疗药物，但其毒副作用严重；而poly(i:c)作为一种人工干扰素诱导剂，能够诱导细胞凋亡和免疫原性细胞死亡(icd)，但其使用剂量高、免疫应答率低、治疗窗口狭窄。因此，以上免疫治疗药物的临床应用均存在局限性，无法满足高效、低毒的治疗需求。
技术实现思路>
1、专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种靶向诱导肿瘤细胞焦亡和铁死亡的聚集诱导发光光敏剂，第二目的是提供一种所述聚集诱导发光光敏剂构建的具有光免疫协同疗效的药物组合物，第三目的是提供它们的制备方法，第四目的是提供它们的药物应用。
2、技术方案：本专利技术所述的聚集诱导发光光敏剂具有如下结构：
3、
4、光疗是一种光损伤可调、无创、副作用小的肿瘤介入治疗方法。光动力疗法(pdt)和光热疗法(ptt)是实现光疗的两种合理途径。在光动力过程中，光敏剂在光照下产生细胞毒性活性氧(ros)；而在光热过程中，光能通过光热剂有效地转化为热能。靶向溶酶体的光敏剂产生的活性氧和光热使得溶酶体膜透化，溶酶体功能异常，从而进一步触发icd。本专利技术设计的aie光敏剂由于其聚集态亮度高、光稳定性好、斯托克斯位移大，在荧光成像和光动力治疗中显示出了巨大优势，具有溶酶体靶向药物的设计应用潜力。
5、本专利技术所述的抗肿瘤的药物组合物由选自具有以下任一结构的聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂poly(i:c)通过静电相互作用共组装，并经两亲性peg修饰剂修饰而得，
6、
7、本专利技术设计的药物组合物可以靶向肿瘤，并且分布在细胞内的溶酶体中。在光照下，药物组合物内的光敏剂可以产生大量ros和热量，从而使得细胞内溶酶体功能障碍，溶酶体膜通透性增加，溶酶体内物质释放到细胞质中，诱导细胞发生焦亡和铁死亡。同时，光敏剂通过诱导细胞焦亡促进细胞内容物和炎性细胞因子的释放，能够与免疫激动剂poly(i:c)发挥协同作用，从而激活抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤特异性抗原的产生和树突状细胞的成熟，促使t细胞活化增殖，提供全身抗肿瘤免疫。这使得本专利技术设计的药物组合物成为一种有效、低副作用、靶向的肿瘤细胞焦亡和铁死亡的双诱导药物。
8、优选，本专利技术所述的药物组合物的平均粒径为100～200nm。
9、进一步优选，本专利技术所述的药物组合物的平均粒径为103.4nm。
10、优选，所述的两亲性peg修饰剂选自dspe-peg、dspe-hyd-peg-folate中的一种或两种，其中peg的分子量为200～20000。
11、进一步优选，所述的两亲性peg修饰剂为dspe-hyd-peg-folate，其中peg的分子量为2000。
12、优选，所述的聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂poly(i:c)的质量比为(1～5):1。
13、进一步优选，所述的聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂poly(i:c)的质量比为3:1。
14、优选，所述的聚集诱导发光光敏剂、免疫激动剂poly(i:c)二者用量之和与两亲性peg修饰剂的质量比为1:(3～10)。
15、进一步优选，所述的聚集诱导发光光敏剂、免疫激动剂poly(i:c)二者用量之和与两亲性peg修饰剂的质量比为1:3。
16、本专利技术所述的聚集诱导发光光敏剂由3-(氰甲基)-1-(3-(三甲基氨基)丙基)吡啶-1-鎓与5-(4-(二对甲苯氨基)苯基)噻吩-2-甲醛在惰性气体中经哌啶催化反应制得。
17、优选，3-(氰甲基)-1-(3-(三甲基氨基)丙基)吡啶-1-鎓、5-(4-(二对甲苯氨基)苯基)噻吩-2-甲醛与哌啶催化剂的摩尔比为1:1:0.05。
18、优选，所述反应的反应溶剂为无水乙醇。
19、优选，所述反应为回流反应。
20、本专利技术所述的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
21、(1)分别将聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂poly(i:c)溶解，二者溶液均加至水中，搅拌下自发形成共组装纳米粒子；
22、(2)将两亲性peg修饰剂溶解，加至步骤(1)制得的共组装纳米粒子中，除去溶剂，即得所述的药物组合物。
23、进一步优选，步骤(1)中聚集诱导发光光敏剂溶解于dmso，免疫激动剂poly(i:c)溶解于水中。
24、进一步优选，步骤(1)中聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂poly(i:c)的溶液在1200rpm的搅拌速度下自发形成共组装纳米粒子。
25、进一步优选，步骤(2)中两亲性peg修饰剂溶解溶解于dmso中。
26、进一步优选，步骤(2)中采用冻干法除去溶剂。
27、更进一步优选，步骤(1)和(2)中使用的dmso的体积比为1:1。
28、更进一步优选，步骤(1)和(2)中使用的水的体积比为1:18。
29、更进一步优选，步骤(1)和(2)中使用的dmso与水的总体积比为1:19。
30、本专利技术所述的聚集诱导发光光敏剂或者其构建的药物组合物应用在制备诱导肿瘤细胞的焦亡、铁死亡、溶酶体功能障碍的药物中。
31、本专利技术所述的聚集诱导发光光敏剂或者其构建的药物组合物应用在制备激活抗肿瘤免疫反应、抑制肿瘤生长、抑制肿瘤转移的药物中。
32、优选，所述的肿瘤为乳腺癌肿瘤。
33、本专利技术所述的聚集诱导发光光敏剂或者其构建的药物组合物通过防止免疫逃逸来消除肿瘤和防止肿瘤转移，能够有效抑制原发肿瘤和远端肿瘤的生长，发挥全身性抗肿瘤免疫作用。
34、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下显著优点：
35、本专利技术设计的聚集诱导发光光敏剂具有优异的活性氧生成能力以及光热效应本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种聚集诱导发光光敏剂，其特征在于，具有如下结构：
2.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，由选自具有以下任一结构的聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂Poly(I:C)通过静电相互作用共组装，并经两亲性PEG修饰剂修饰而得，
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，平均粒径为100～200nm。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的两亲性PEG修饰剂选自DSPE-PEG、DSPE-Hyd-PEG-Folate中的一种或两种，其中PEG的分子量为200～20000。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂Poly(I:C)的质量比为(1～5):1。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的聚集诱导发光光敏剂、免疫激动剂Poly(I:C)二者用量之和与两亲性PEG修饰剂的质量比为1:(3～10)。
7.一种权利要求1所述的聚集诱导发光光敏剂的制备方法，其特征在于，由3-(氰甲基)-1-(3-(三甲基氨基)丙基)吡啶-1-鎓与5-
8.一种权利要求2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
9.一种权利要求1所述的聚集诱导发光光敏剂或者权利要求2所述的药物组合物在制备诱导肿瘤细胞的焦亡、铁死亡、溶酶体功能障碍的药物中的应用。
10.一种权利要求1所述的聚集诱导发光光敏剂或者权利要求2所述的药物组合物在制备激活抗肿瘤免疫反应、抑制肿瘤生长、抑制肿瘤转移的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种聚集诱导发光光敏剂，其特征在于，具有如下结构：
2.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，由选自具有以下任一结构的聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂poly(i:c)通过静电相互作用共组装，并经两亲性peg修饰剂修饰而得，
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，平均粒径为100～200nm。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的两亲性peg修饰剂选自dspe-peg、dspe-hyd-peg-folate中的一种或两种，其中peg的分子量为200～20000。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的聚集诱导发光光敏剂与免疫激动剂poly(i:c)的质量比为(1～5):1。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。