本发明专利技术涉及肿瘤治疗领域，具体涉及小分子化合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。我们首次利用双硫仑逆转了MHCC‑97H/REGO细胞的瑞格非尼耐药性，实验结果发现使用双硫仑后，同样浓度的瑞格非尼抑制MHCC‑97H/REGO增殖、迁移和侵袭的效果更明显，能够显著抑制肝细胞癌对瑞戈非尼的耐受。因此，本发明专利技术所提供的双硫仑能够用于制备肝细胞癌瑞格非尼耐药后延长患者生命的药物。本发明专利技术提供了双硫仑用于制备治疗肝细胞癌的瑞戈非尼耐药的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肿瘤治疗领域，具体来说是指使用双硫仑逆转肝细胞癌瑞戈非尼耐药的应用。
技术介绍
1、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,hcc)是威胁人类生命的重大疾病。hcc具有发病隐匿的特点，因此很多患者在确诊时已失去手术机会，药物治疗是这部分患者的主要治疗方式。瑞戈非尼是美国食品药品监督管理局(u.s.food and drug administration,fda)批准的中晚期hcc二线治疗药物，可延长hcc患者生命，但因获得性耐药，其治疗效果受到限制。因此寻找逆转瑞戈非尼耐药的方法，是hcc治疗领域重点关注的研究方向。药物再利用是逆转获得性耐药的重要策略。双硫仑(disulfiram,dsf)是早期fda批准用于戒酒的药物。目前为止其是否可以用于肝细胞癌的瑞戈非尼耐药尚未有报道。
2、本研究将通过体内外模型探究双硫仑对肝细胞癌増殖和迁移的影响，并探究其在逆转肝细胞癌瑞戈非尼耐药的作用，为临床上肝细胞癌耐药后治疗的新应用、新治疗策略的开发提供思路。
技术实现思路
1、本专利技术通过伤口愈合实验、侵袭实验和western blotting实验，确认了依折麦布对乳腺癌细胞迁移、侵袭和emt的影响。在依折麦布处理乳腺癌细胞后，通过转录组测序分析差异表达的基因，并通过western blot检测和qrt-pcr验证。接着构建过表达tgfβ2的乳腺癌细胞，并通过伤口愈合和侵袭实验确认了tgfβ2对依折麦布处理的乳腺癌细胞迁移和侵袭的影响。
>2、因此，本专利技术的主要内容概括为：p-erk1/2的激活是导致肝细胞癌瑞格非尼的机制；双硫仑可通过p-erk1/2抑制肝细胞癌的增殖、迁移和侵袭；双硫仑在体内外均具备逆转肝细胞癌瑞格非尼耐药的作用。3、本
技术实现思路
详细情况如下：
4、1.我们首次成功构建了来源于mhcc-97h的瑞戈非尼耐药细胞株mhcc-97h/rego，并发现mhcc-97h/rego增殖、迁移和侵袭能力相较于mhcc-97h显著提高，并发现肝细胞癌瑞戈非尼耐药细胞是通过p-erk1/2调控下游的cyclin b1、n-cadherin、vimentin、snail、slug的表达影响细胞表型。
5、2.我们首次揭示p-erk1/2抑制剂(sch772984)可抑制肝细胞癌瑞戈非尼耐药细胞(mhcc-97h/rego)对瑞戈非尼的耐药性，并可抑制mhcc-97h/rego增殖、迁移和侵袭能力。
6、3.我们首次揭示p-erk1/2激动剂(tbhq)可降低mhcc-97h对瑞戈非尼的敏感性，并可促进mhcc-97h增殖、迁移和侵袭能力。
7、4.我们首次揭示在体外双硫仑铜螯合物可逆转肝细胞癌瑞格非尼耐药性，并发现双硫仑是通过p-erk1/2调控下游的cyclin b1、n-cadherin、vimentin、snail、slug逆转瑞格非尼耐药。
8、5.我们首次揭示在体内双硫仑口服可逆转肝细胞癌瑞格非尼耐药性，研究结果可为肝细胞癌晚期瑞戈非尼耐受患者的临床治疗提供一定帮助。
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【技术保护点】
1.双硫仑在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。
2.双硫仑在制备增强肝细胞癌对瑞戈非尼敏感性的药物中的应用。
3.双硫仑在制备逆转肝细胞癌瑞戈非尼耐药的药物中的应用。
4.双硫仑与瑞戈非尼的组合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。
5.双硫仑在制备抑制cyclin B1、N-cadherin、vimentin、snail和slug蛋白水平的制剂中的应用。
6.双硫仑在制备治疗肝细胞癌晚期瑞戈非尼耐受患者的药物中的应用。
7.双硫仑在制备抑制肝细胞癌细胞增殖、迁移和EMT制剂中的应用。
8.双硫仑在制备治疗肝细胞癌转移和复发药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.双硫仑在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。
2.双硫仑在制备增强肝细胞癌对瑞戈非尼敏感性的药物中的应用。
3.双硫仑在制备逆转肝细胞癌瑞戈非尼耐药的药物中的应用。
4.双硫仑与瑞戈非尼的组合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。
5.双硫仑在制备抑制cyclin b...
【专利技术属性】
技术研发人员：江春平，吴俊华，顾晓松，马丁，刘淑雯，辛其蕾，刘跨，肖凌君，孔令凯，过慈良，庄严，贺沁玉，杨澍炜，徐祥杰，
申请(专利权)人：济南微生态生物医学省实验室，
类型：发明
国别省市：
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