【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药领域，尤其涉及用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶抑制剂及其用途。
技术介绍
1、新型冠状病毒(sars-cov-2)是目前已知的rna病毒中基因组最大的一种正链rna病毒。研究发现，新型冠状病毒主要通过人体呼吸道黏膜系统侵染细胞，进入细胞后，病毒基因产物被蛋白酶切割以开始翻译和复制所需蛋白。3cl蛋白酶识别特异性的酶切位点，将多聚蛋白前体剪切为多个非结构蛋白，对病毒的生命周期至关重要，是极好的抗病毒药物靶点。许多上市的抗病毒药物针对如hiv、hcv的3cl蛋白酶，hiv 3cl蛋白酶的抑制剂洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)在体外与新型冠状病毒的3cl蛋白酶有一定相互作用，但在临床测试中被证明对新型冠状病毒感染的患者没有正向作用。因此，特异性针对新型冠状病毒的3cl蛋白酶的强抑制剂为临床所需。
技术实现思路
1、在第一方面，本申请提供了式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，
2、
3、其中，
4、y1和y2各自独立选自氢、卤素、氰基、氨基、c1-c6烷基氨基或者任选地被卤素或氰基取代的c1-c6烷基；或者y1和y2一起形成羰基；或者y1和y2以及它们所连接的碳原子一起形成任选地被卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、氨基或c1-c3烷基氨基取代的c3-c6
5、y3和y4各自独立选自氢、卤素、氰基、氨基、c1-c6烷基氨基或者任选地被卤素或氰基取代的c1-c6烷基；或者y3和y4一起形成羰基；或者y3和y4以及它们所连接的碳原子一起形成任选地被卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、氨基或c1-c3烷基氨基取代的c3-c6环烷基或三元至六元杂环烷基；
6、y5和y6各自独立选自氢、卤素、氰基、氨基、c1-c6烷基氨基或者任选地被卤素或氰基取代的c1-c6烷基；或者y5和y6以及它们所连接的碳原子一起形成任选地被卤素、羟基、酮基、-oms、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、氨基或c1-c3烷基氨基取代的c3-c6环烷基或三元至六元杂环烷基；并且
7、任选地，y5和y6中的一者与y1、y2、y3和y4中的一者以及它们所连接的碳原子一起形成任选地被卤素或c1-c3烷基取代的c3-c6环烷基或苯基；
8、进一步地，其中，p1为-l1-z1-；p2为-l2-z2-；l1选自键、-ch2-、-nh-或-o-；l2选自键或-ch2-；
9、z1为其中该环任选地具有1或2个n杂原子；
10、z2选自五元至十元杂芳基，其中任选地z2中的一个或多个氢原子各自独立地被卤素、羟基、氰基、c2-c6酯基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基取代；
11、r1、r2和r5各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，并且任选地r1、r2和r5中的一个或多个氢原子各自独立地被卤素、羟基、氨基、c1-c6烷基或c3-c6环烷基取代；
12、r3和r4中的一者为h，另一者选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰胺基、羧基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、-o(ch2)n1cr6r7r8、-nh(ch2)n1r10、-o(ch2)n1r11、-(ch2)n1nh(ch2)n2r12、-(ch2)n1nhcor13、-(ch2)n1nhso2r14或-(ch2)n1r15，并且任选地r3和r4中的一个或多个氢原子各自独立地被卤素、羟基、氨基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、苯基或羟基保护基取代；
13、r6和r7选自氢、或与其所连接的碳原子一起组成c3-c6环烷基或c3-c6杂环烷基；
14、r8选自-nh2、-nhcor9或-nhso2r9，其中r9选自c1-c6烷基或苯基；
15、r10、r11、r12、r13和r14各自独立地选自氢、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、三元至六元杂环烷基、苯基或五元至六元杂芳基；
16、r15选自含有至少一个氮原子的三元至七元杂环烷基；并且
17、n1和n2选自0、1、2或3。
18、在本专利技术的一个优选实施方式中，
19、y1和y2一起形成羰基；
20、y3和y4各自独立选自氢、卤素、氰基或者任选地被卤素或氰基取代的c1-c6烷基；或者y3和y4以及它们所连接的碳原子一起形成任选地被卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、氨基或c1-c3烷基氨基取代的c3-c6环烷基或三元至六元杂环烷基；
21、y5和y6各自独立选自氢、卤素、氰基或者任选地被卤素或氰基取代的c1-c6烷基；或者y5和y6以及它们所连接的碳原子一起形成任选地被卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、氨基或c1-c3烷基氨基取代的c3-c6环烷基或三元至六元杂环烷基；并且任选地，
22、y5和y6中的一者与y3和y4中的一者以及它们所连接的碳原子一起形成任选地被卤素或c1-c3烷基取代的c3-c6环烷基或苯基；并且
23、优选地，y1、y2、y3、y4、y5和y6所形成的环的总数量不多于一个。
24、在本专利技术的另一个优选实施方式中，z2可以选自包含1至3个氮原子的五元至十元杂芳基，优选地，z2可以选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑或喹啉基，其中任选地z2中的一个或多个氢原子可以各自任选地被卤素、羟基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基取代。
25、在本专利技术的另一个优选实施方式中，r3和r4中的一者为h，另一者可以选自以下基团中的任一种：
26、
27、在本专利技术的另一个优选实施方式中，r15可以选自四氢吡咯基、六氢吡啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
28、在本专利技术的另一个优选实施方式中，卤素可以选自f、cl或br；c1-c6烷基可以选自甲基、乙基、丙基或异丙基；c1-c6卤代烷基可以选自一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基或三氯甲基；c1-c6烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基或丙氧基；c1-c6卤代烷氧基可以选自三氟甲氧基或三氟乙氧基；和/或c3-c6环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
29、在本专利技术的另一个实施方式中，所述的式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物可以具有以下结构中的任一个：
30、
31本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其具有以下结构中的任一种：
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其剂型选自片剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、吸入剂和注射剂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的受试者中治疗或预防冠状病毒感染或由冠状病毒引起的疾病或症状。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述冠状病毒选自严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、鼠肝炎冠状病毒(MHV)和与以上任一种冠状病毒的同源性大于85％且具备病毒活性的冠状病毒。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述由冠状病毒引起的疾病或症状选自以下中的一种或多种：呼吸系统感染、急性呼吸综合征(SARS)、肺炎(包括重症肺炎)、肠胃炎(包括急性肠胃炎)、咳嗽、发热、寒战、呕吐、头痛、畏寒、呼吸急促和细胞因子风暴。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，
2.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
3.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
4.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
5.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
6.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中，
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式(i)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其具有以...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘人鹤，胡其平，闫宁，胡松，夏岩，丁胜，
申请(专利权)人：北京华益健康药物研究中心，
类型：发明
国别省市：
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