【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种长效局麻化合物，还涉及上述长效局麻化合物的制法、应用和药物组合物。
技术介绍
1、局部麻醉药(local anesthetics，局麻药)是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在保持意识清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。局部麻醉药与神经膜上细胞内的电压门控钠通道结合阻滞钠离子内流，从而阻断神经冲动的传导并最终实现麻醉作用。麻醉药物的出现与发展对现代医学有着极其重要的影响，麻醉能够有效缓解病人在手术中过程中的疼痛，为手术创造良好条件。
2、由于传统局部麻醉药易扩散和游离，导致作用维持时间较短，不得不使用镇痛泵来维持神经阻滞，采取椎管内、神经根、皮下等部位的置管，大大增加了医疗成本和感染的发生率。且局部麻醉药的麻醉作用无选择性：在阻滞感觉神经的同时，也能造成运动神经麻痹、交感神经阻滞。因此接受椎管内麻醉或神经阻滞麻醉的患者通常会经历术后数小时的肢体麻痹，循环波动，因而增加麻醉风险和医疗费用。现有技术针对传统局部麻醉药物进行了改进，例如将利多卡因的叔胺n原子进行乙基取代后将得到被称为qx-314的季铵盐化合物(图a)，结构式：n-二乙氨基乙酰基-2，6-二甲基苯胺(strichartz gr.j genphysiol.1973jul；62(1):37-57)。qx-314能在辣椒素(瞬时受体电位通道香草酸亚型1激动剂，即trpv1agonist)的协助下，通过t r p v 1通道的激活，顺利
3、
4、为延长镇痛时长，一种方法是使用长效的布比卡因脂质体，相比之下其价格昂贵也不易获取。另一种是放置导管，经导管不断输注药物，但存在导管阻塞、移位、感染等继发性失败的可能。
5、此外，局麻药的效果还与其脂溶性相关，通常增大烷基取代基团增加亲脂性，麻醉效能也更强。例如，丁卡因比普鲁卡因在芳香环上多了丁基，脂溶性显著增加，而时效和毒性也明显增长。依替卡因的氨基基团比利多卡因多了3个碳原子，但其脂溶性增加50倍，麻醉效果与时效也随之增加，约4小时左右。但这些简单的化学结构改造还是无法达到理想的长效局部麻醉效果。
6、为了达到较好的镇痛效果，临床开发出多模式镇痛的治疗方法，将局麻药与非甾体抗炎药混合使用，作为中小手术后镇痛作为局部镇痛不足时的补充；例如与阿片类药物或曲马多联合或多模式镇痛用于大手术患者术后镇痛。然而，局麻药与非甾体类药物混合可能会形成沉淀，在局部注射后可能导致静脉炎、血栓或注射部位不良反应，引发严重后果；如利多卡因和氯诺昔康同用可以缩短起效时间，改善术后镇痛，延长镇痛时间，但是局部麻醉药和非甾体抗炎药混合物可能会沉淀；双氯芬酸溶液与布比卡因、左布比卡因或罗哌卡因混合物不相容，即使在碳酸氢钠存在的情况下也会发生沉淀。因此，能够特异性抑制疼痛而不影响运动神经和自主神经，且持续时间长、选择性好、副作用小的麻醉药物亟待开发。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种麻醉作用时间长、具有神经阻滞选择性的长效局麻化合物，还提供上述长效局麻化合物的制法、应用和药物组合物。
2、技术方案：本专利技术公开了一种长效局麻化合物，如式i所示：
3、
4、其中，a为nsaids为非甾体抗炎药，x-为阴离子。
5、其中，所述化合物为
6、其中，所述非甾体抗炎药为cox抑制剂，具体为阿司匹林、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、酮洛酚、吲哚美辛或舒林酸。
7、其中，所述x-为卤素离子、硫酸根、亚硫酸根、碳酸氢根、磺酸根、甲磺酸根或有机酸根。
8、其中，所述卤素离子为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
9、其中，所述化合物为利多卡因季铵盐衍生物。
10、其中，所述化合物选自如下1～12所示的任一化合物：
11、
12、上述长效局麻化合物的制法，包括以下步骤：将局麻药与溴乙醇反应后生成季铵盐中间体，再与非甾体抗炎药进行缩合而得。
13、
14、其中，所述局麻药为普鲁卡因、利多卡因、罗哌卡因、依替卡因或布比卡因。
15、上述长效局麻化合物还可以应用在制备局部麻醉的药物中。
16、本专利技术还公开了一种药用组合物，包含式i所示长效局麻化合物或其药学上可接受的盐或其异构体、溶剂合物、代谢产物，以及药学上可接受的载体。
17、上述药用组合物还可以应用在制备局部麻醉的药物中。
18、其中，所述局部麻醉的药物，单次使用剂量含有长效局麻化合物10～70mm；进一步优选为70mm。
19、其中，所述局部麻醉的药物为长效局部麻醉和/或选择性局部麻醉，麻醉时间超过24小时；所述局部麻醉的药物具有神经阻滞选择性，使感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间。
20、专利技术原理：本专利技术的长效局麻化合物，单次给药后具有长时间局部麻醉的效果，针对神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，克服了临床上将非甾体抗炎药作为局麻药佐剂进行物理混合导致的沉淀。
21、本专利技术的长效局麻化合物通过药物结构的优化，能够充分发挥局部镇痛药和局麻药的局部麻醉及缓解疼痛的效果，达到协同增效的作用。局部镇痛药通过减少伤害性信号的转导(非甾体抗炎药)或传递(局部麻醉药)来发挥作用；局麻药阻断神经细胞膜上的电压门控性na+通道，使神经冲动传导阻滞，从而产生局部麻醉作用，可逆的引起局部组织痛觉消失。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶活性，进而减少前列腺素，发挥镇痛抗炎作用，对急性疼痛和慢性疼痛有良好的镇痛作用，局部nsaids使得药物作用部位更加集中，同时局部制剂可减轻全身吸收和给药后的不良反应，因此，将局麻药的季铵盐衍生物与非甾体抗炎药合成并进行结构的优化，使本专利技术的长效局麻化合物在临床应用方面极具前景。
22、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下显著优点：(1)本专利技术的长效局麻化合物，局部麻醉选择性好、持续时间长，麻醉时间超过24h；(2)本专利技术的长效局麻化合物制备方法简单，适于大规模生产；(3)本专利技术的长效局麻化合物神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间，具有神经阻滞选择性，减少给药次数，增加患者的依从性，极大的降低麻醉风险，极具应用前景。
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1.一种长效局麻化合物，其特征在于，所述化合物如式I所示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述非甾体抗炎药为COX抑制剂，为阿司匹林、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、酮洛酚、吲哚美辛或舒林酸。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X-为卤素离子、硫酸根、亚硫酸根、碳酸氢根、磺酸根、甲磺酸根或有机酸根。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如1～12所示的任一化合物：
5.一种权利要求1所述长效局麻化合物的制法，其特征在于，所述制法包括以下步骤：将局麻药与溴乙醇反应后生成季铵盐中间体，再与非甾体抗炎药进行缩合而得。
6.根据权利要求5所述的制法，其特征在于，所述局麻药为普鲁卡因、利多卡因、罗哌卡因、依替卡因或布比卡因。
7.一种权利要求1所述长效局麻化合物在制备局部麻醉的药物中的应用。
8.一种药用组合物，其特征在于，包含权利要求1中式I所示长效局麻化合物或其药学上可接受的盐或其异构体、溶剂合物、代谢产物，以及药学上可接受的载体。
9.
10.根据权利要求7或9所述的应用，其特征在于，所述局部麻醉的药物为长效局部麻醉和/或选择性局部麻醉，麻醉时间超过24小时。
...【技术特征摘要】
1.一种长效局麻化合物，其特征在于，所述化合物如式i所示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述非甾体抗炎药为cox抑制剂，为阿司匹林、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、酮洛酚、吲哚美辛或舒林酸。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述x-为卤素离子、硫酸根、亚硫酸根、碳酸氢根、磺酸根、甲磺酸根或有机酸根。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如1～12所示的任一化合物：
5.一种权利要求1所述长效局麻化合物的制法，其特征在于，所述制法包括以下步骤：将局麻药与溴乙醇反应后生成季铵盐中间体，再与非甾...
【专利技术属性】
技术研发人员：庄涛，江雪，刘淑娴，刘子源，李宗正，宋阳阳，陈志玲，张桂森，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：
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