【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及3,4-二氢异喹啉类化合物的马尿酸盐、其固体形式、结晶形式及具体晶型，其制备方法，包含其的药物组合物及其在医药领域的应用。
技术介绍
1、蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases,prmts)是一类s-腺苷甲硫氨酸(sam或adomet)依赖性甲基转移酶，能够催化蛋白质精氨酸甲基化反应的酶，具体地，负责将来自于adomet的甲基转移到组蛋白或其他蛋白质的精氨酸残基末端的胍基氮原子上。prmts在蛋白质的甲基化中起着重要的作用，如参与可变剪切、转录后调节、rna的加工、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤形成等。根据催化精氨酸甲基化方式的不同，prmts家族的成员可分为三类：prmt1-4、prmt6、prmt8属于i型，催化的形式为单甲基和不对称双甲基；prmt5和prmt9属于ii型，催化的形式为对称双甲基；prmt7属于iii型，能够单甲基催化。
2、prmt5首次是由pollack等人在酵母双杂交研究中从与jak2(janus tyrosinekinase 2)相结合的蛋白复合体中分离出来的，所以也被称为jbp1(jak-binding protein1)。prmt5不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中具有调控细胞增殖、分化、凋亡的作用，prmt5的过度表达见于多种肿瘤或癌症，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。例如，已有研究表明prmt5在实体瘤(例如，肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、腺样囊性癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵
3、wo2021244542a1公开了一系列结构新颖的prmt5抑制剂，包括化合物pr-4(如下式(a)所示化合物)。
4、
技术实现思路
1、wo2021244542a1未记载所得式(a)所示化合物的物质形态。专利技术人根据wo2021244542a1中记载的制备方法，得到的式(a)所示化合物为胶状物(或称胶体、油状物)，且经多种方法尝试，均未能得到式(a)所示化合物的固体形式。进一步地，专利技术人尝试通过成盐使其固化，使用多种常见酸，未得到固体或所得固体性状不稳定。意外地，专利技术人发现了一种式(a)所示化合物的马尿酸盐，其不仅为固体形式，而且具有良好的性质，适合作为原料药使用。
2、第一方面，本专利技术提供了一种化合物，其为式(a)所示化合物的马尿酸盐，
3、
4、根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物，其为式(a-1)所示化合物，
5、
6、其中，n选自0.5-2；优选为1-1.5；进一步优选为1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5；进一步优选为1、1.3、1.4或1.5；更进一步优选为1。
7、根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物，其为式(b)所示化合物：
8、
9、根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物、式(a-1)所示化合物或式(b)所示化合物，其为固体形式。
10、根据本专利技术的一些实施方式，所述固体形式的式(b)所示化合物，使用kbr压片法，其红外光谱包括在以下位置处的特征峰(±4cm-1)：3281，2939，1653，1524，1373，1305；优选地，使用kbr压片法，其红外光谱包括在以下位置处的特征峰(±4cm-1)：3281，2939，1653，1524，1373，1305，1121，1038，750；进一步优选地，使用kbr压片法，其红外光谱包括在以下位置处的特征峰(±4cm-1)：3281，2939，1653，1612，1524，1457，1373，1305，1147，1121，1038，976，750，690；进一步优选地，使用kbr压片法，其红外光谱基本如图1所示。
11、根据本专利技术的一些实施方式，所述化合物、式(a-1)所示化合物或式(b)所示化合物，其为结晶形式。
12、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物，其为式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图谱，包含以下特征衍射峰(±0.3°，优选为±0.2°)：6.1,16.0,18.4,20.1,21.7。
13、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图谱，包含以下特征衍射峰(±0.3°，优选为±0.2°)：6.1,13.3,16.0,18.4,20.1,21.7。
14、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图谱，包含以下特征衍射峰(±0.3°，优选为±0.2°)：6.1,8.1,13.3,16.0,18.4,20.1,21.7。
15、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图谱，包含以下特征衍射峰(±0.3°，优选为±0.2°)：6.1,8.1,13.3,15.0,16.0,18.4,20.1,21.7。
16、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图谱，包含以下特征衍射峰(±0.3°，优选为±0.2°)：6.1,8.1,13.3,15.0,16.0,17.8,18.4,20.1,21.7。
17、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x-射线粉末衍射图谱，包含以下特征衍射峰(±0.3°，优选为±0.2°)：4.9,6.1,8.1,13.3,15.0,16.0,17.8,18.4,20.1,21.7。
18、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的具有基本上如图2或图4所示的x-射线粉末衍射图谱。
19、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，其差示扫描量热曲线在167℃±5℃处有吸热峰。
20、第二方面，本专利技术提供了一种结晶组合物，包含式(b)所示化合物的晶型i。
21、根据本专利技术的一些实施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i占所述结晶组合物重量的50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
22、第三方面，本专利技术提供了一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物是式(A)所示化合物的马尿酸盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(B)所示化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物为固体形式的化合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，所述固体形式的化合物，使用KBr压片法，其红外光谱包括在以下位置处的特征峰(±4cm-1)：3281，2939，1652，1524，1373，1305。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物为结晶形式的化合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，所述化合物为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，包含以下特征衍射峰(°)：6.1±0.3°,16.0±0.3°,18.4±0.3°,20.1±0.3°,21.7±0.3°；
7.一种结晶组合物，包含如权利要求1至6中任一项所述的化合物。
8.一种药物组合物，包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或权利要求7所述的结晶组合物；任选地，进一步
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、权利要求7所述的结晶组合物或权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，所述化合物是式(a)所示化合物的马尿酸盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式(b)所示化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物为固体形式的化合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，所述固体形式的化合物，使用kbr压片法，其红外光谱包括在以下位置处的特征峰(±4cm-1)：3281，2939，1652，1524，1373，1305。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，所述化合物为结晶形式的化合物。
6.根据权利要求1-5中...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭肖石，刘晓争，张丹丹，姚雷，张春艳，马二倩，耿尚琦，杨鑫，闫逍，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：
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