【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于磺胺类抗菌药物制备，具体涉及到一种磺胺地索辛的制备方法。
技术介绍
1、磺胺地索辛也称磺胺间二甲氧嘧啶，英文名称：sulfadimethoxypyrimidine，化学名称：4-(对氨基苯磺酿氨基)-2,6-二甲氧基嘧啶，cas登记号：122-11-2，化学结构式如下：
2、
3、磺胺地索辛属于磺胺类抗菌药物，因为具有很强的抗细菌及原虫感染的作用，目前被广泛用于畜禽疾病的治疗和预防，由于对生长的促进作用又作为饲料添加剂在畜禽养殖中被广泛地应用。目前生产上主要使用的工艺是： 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶式5与对乙酰氨基苯磺酰氯式6经缩合反应得到乙酰磺胺地索辛式7，再水解脱去乙酰基得到磺胺地索辛式1，主要反应式如下：
4、
5、该工艺的缺点：1） 起始原料4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶价格较贵，为了提高4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的转化率，生产上加大了对乙酰氨基苯磺酰氯的投料量，造成其过量较多，这样就导致嘧啶环上氨基的二取代杂质式8的产生，且比较大，常超过0.5%，该杂质在后续反应中难以去除，经常造成产品质量较差；
6、
7、 2） 缩合反应中大量使用吡啶，吡啶价格昂贵且味道对人体不友好，难以回收再利用，三废量较大，且难以三废处理；
8、3） 起始原料对乙酰氨基苯磺酰氯易吸潮引起分解，不宜长期贮存，而且化工级产品质量不稳定，同一批外观等差异大，因此对后续产品的质量控制较困难；
9、4） 乙酰磺胺地索辛水解过程中乙酰基可能
10、因此，高质量、高收率和低成本的磺胺地索辛新合成路线开发是非常有必要的。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题在于一种磺胺地索辛制备方法，解决现有工艺操作复杂、产品质量差和三废处理困难等缺陷。
2、1）一种磺胺地索辛式1的制备方法，其特征在于以4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3与磺胺钠式4在缚酸剂条件下进行缩合反应得缩合物式2，缩合物在碱性条件下经甲氧化反应，制得磺胺地索辛式1；其反应式如下：
3、
4、2）根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种。
5、3）根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合反应温度为80℃～120℃。
6、4）根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3与磺胺钠式4的摩尔比为1：（1.0～2.0）。
7、5）根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3与反应溶剂的重量比为1：（4.0～8.0）。
8、6）根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或磺胺钠式4中的一种。
9、7）根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合物式2与反应溶剂的重量比为1：（4.0～10.0）。
10、8）根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲氧化碱性条件为氢氧化钠或甲醇钠中的一种。
11、9）根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述缩合物式2与氢氧化钠或甲醇钠的摩尔比为1：（2.0～5.0）。
12、10）根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲氧化反应温度为60℃～80℃。
13、本专利技术的优点如下：
14、1）本专利技术的制备方法所得的磺胺地索辛较现有工艺，原料来源易得，质量稳定，收率高。
15、2）本专利技术的制备方法与现有技术中的方法相比，革除了吡啶的使用，三废处理更容易。
16、3）本专利技术的制备方法与现有技术中的方法相比，由于没有使用对乙酰氨基苯磺酰氯，因此避免了嘧啶环上氨基的二取代杂质式8的产生可能。
17、4）本专利技术的制备方法与现有技术中的方法相比，没有水解脱乙酰基这步反应，避免了乙酰磺胺地索辛式7杂质的产生，同时其他杂质也是在0.1%以下，产品纯度在99.8%（归一化法）以上。
18、5）本专利技术的制备方法与现有技术中的方法相比工艺操作过程简单，对生产设备无特殊要求，适合于工业化生产。
19、本专利技术所用原料4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3容易得到，可通过现有文献公开的方法制得，如wo2007/65940等，其反应式如下：
20、
21、本专利技术所用原料磺胺钠式4容易得到，可通过现有文献公开的方法制得，如国家医药管理总局. 全国原料药工艺汇编，p172-175等，其反应式如下：
22、
23、通过实施例进一步说明和解释本专利技术的制备方法，但不限制本专利技术的范围。
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1.一种磺胺地索辛式1的制备方法，其特征在于以4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3与磺胺钠式4在缚酸剂条件下进行缩合反应得缩合物式2，缩合物式2在碱性条件下经甲氧化反应，制得磺胺地索辛式1； 其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合反应温度为80℃～120℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3与磺胺钠式4的摩尔比为1：（1.0～2.0）。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3与反应溶剂的重量比为1：（4.0～8.0）。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或磺胺钠式4中的一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合物式2与反应溶剂的重量比为1：（4.0～10.0）。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲氧化碱性条件为氢氧化
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述缩合物式2与氢氧化钠或甲醇钠的摩尔比为1：（2.0～5.0）。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲氧化反应温度为60℃～80℃。
...【技术特征摘要】
1.一种磺胺地索辛式1的制备方法，其特征在于以4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3与磺胺钠式4在缚酸剂条件下进行缩合反应得缩合物式2，缩合物式2在碱性条件下经甲氧化反应，制得磺胺地索辛式1； 其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缩合反应温度为80℃～120℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶式3与磺胺钠式4的摩尔比为1：（1.0～2.0）。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张金生，樊洋，张勇，蔡中文，廖德洁，杨忠鑫，张娟，祖安姣，
申请(专利权)人：重庆康乐制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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