【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗病毒药物及其用途。
技术介绍
1、核苷酸抗病毒剂可通过直接与天然脱氧核糖底物竞争性结合，引起病毒dna链合成的终止来抑制病毒聚合酶。在已知的用于病毒抑制的核苷酸中，替诺福韦（tfv）是带有膦酸酯基团的核苷酸逆转录酶抑制剂，并且可用作治疗hiv或hbv感染的单一药物或与其他药物组合的组分。然而，由于膦酸酯基团在生理ph下是二价阴离子，所以tfv具有差的细胞膜渗透性和低的口服生物利用度（＜10%），这限制了其治疗效果。
2、已经做出了许多努力来开发用于临床应用的抗hbv和hiv药物。例如，富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）是由吉利德科学公司（gilead sciences inc.）开发的第一代替诺福韦前药。然而，tdf在生理ph和血浆中的稳定性差。因此，必须通过口服施用以高剂量给药，以便在靶组织中产生足够浓度的tfv并达到其治疗效果。结果，由于tfv的不稳定性，在血浆中也形成高浓度的tfv，从而引起剂量依赖性肾和骨毒性。此外，前药在代谢时还会释放两分子潜在毒性的甲醛。替诺福韦艾拉酚胺（taf，也称为gs-7340）是吉利德的第二代替诺福韦前药，其具有比tdf改善的血浆稳定性、疗效和安全性。然而，taf含有酚作为良好的离去基团，因此taf在生理ph和血浆中的稳定性仍然不好。此外，taf的合成和制造非常困难，并且taf片剂必须与大量干燥剂一起包装在厚壁瓶中。tdf和taf在生理ph和血浆中的稳定性不足，使得这些前药不适合作为用于治疗hiv和hbv感染的长效肌内注射制剂的组分。含有苯酚或具有良好离去能力的类
3、wo2022271880a1、cn103842369a与wo2012048013a2公开了结构类似于替诺福韦前药的化合物，但wo2022271880a1提供的化合物主要应用于治疗癌症，不涉及抗病毒药物的研究，无法解决抗hbv和hiv药物稳定性较差的技术问题；
4、cn103842369a与wo2012048013a2提供的化合物主要用于治疗抗丙型肝炎病毒感染（hcv病毒），不涉及抗hbv和hiv药物效果的研究，抗hcv药物与抗hbv、hiv药物的核苷完全不同，其同样无法解决抗hbv和hiv药物稳定性较差的技术问题。
5、因此本领域仍然需要进一步开发具有进一步改善的稳定性、功效和毒性的抗hbv和hiv药物。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种有良好稳定性和功效以及低毒性的抗hbv和hiv药物。本专利技术提供了一种抗病毒药物及其用途。本专利技术提供的化合物药物具有优异的抗病毒活性，在酸性、中性以及人体血浆中具有高稳定性，且毒性低，转化效率高。
2、本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
3、本专利技术提供一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，
4、；
5、带“*”的磷原子，为s构型和/或r构型。
6、在一些实施方案中，所述如式i所示化合物为以下任一化合物：
7、和。
8、本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本专利技术任一方案所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
9、在一些实施方案中，所述药物组合物还进一步包含选自抗病毒剂、免疫治疗剂和抗感染剂的附加试剂。
10、本专利技术还提供一种本专利技术任一方案所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐或本专利技术任一方案所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用；所述病毒可为hbv病毒或hiv病毒。
11、本专利技术化合物可被配制成药学上可接受的盐或呈药学上可接受的盐形式。除非相反地规定，否则本文所提供的化合物包括此类化合物的药学上可接受的盐。
12、术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
13、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。具体可参见handbook of pharmaceutical salts: properties, selection, and use (p.heinrich stahl, camille g. wermuth, 2011, 2nd revised edition)。
14、术语“药学上可接受的辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典（2020年版）》、handbook of pharmaceutical excipients (paul j sheskey, bruno c hancock, garyp moss, david j goldfarb, 2020, 9th edition)。
15、术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。
16、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
17、在一个方面，本专利技术提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其可用作tfv前药。
18、在一些实施方案中，本专利技术的化合物可在施用后转化为tfv。在一些实施方案中，本专利技术的化合物可在口服施用后转化为tfv。在一些实施方案中，本专利技术的化合物可在肠胃外施用后转化为tfv。在一些实施方案中，本专利技术的化合物可在靶细胞中转化为tfv。在一些实施方案中，本专利技术的化合物可在人肝细胞和淋巴细胞中转化为tfv。
19、对于前药，可能期望前药在体循环中时保持完整（即，未裂解），而在靶组织中被裂解（即，释放母体药物）。另选地，可能期望前药在胃肠道（gi）中时保持完整（即，未裂解），而在从胃肠腔吸收或摄取后（例如，在胃肠腔内壁的肠上皮细胞中或在血液中）裂解（即，释放母体药物）。有用的稳定性水平可至少部分地由前药的机制和药代动力学决定。
20、在一些实施方案中，本文提供的化合物在血浆中是稳定的。在某些实施方案中，在40°c下将本文提供的化合物与血浆孵育6天后，少于约2摩尔%的化合物转化为tfv。
21、在一些实施方案中，本专利技术的化合物在血浆中显示出不小于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、15小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或25小时的稳定性。
22、在一些实施方案中，本文提供的化合物在中性条件下是稳定的。在某些实施方案中，在40°c下将本文提供的化合物在ph 7.0的磷酸盐缓冲液中孵育30天后，如以下实施例中所述的测定中测量的，化合物的多于约90摩尔%保留。
23本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示化合物为以下任一化合物：
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1-2任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还进一步包含选自抗病毒剂、免疫治疗剂和抗感染剂的附加试剂。
5.一种如权利要求1-2任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求3-4任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述病毒为HBV病毒或HIV病毒。
【技术特征摘要】
1.一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示化合物为以下任一化合物：
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1-2任一项所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
4.如权利要求3所...
【专利技术属性】
技术研发人员：何公欣，侯凯，吴豪，卢长亮，
申请(专利权)人：上海柯君医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。