治疗上皮和视网膜组织疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及具有二核苷酸药物益处的单核苷磷酸盐化合物。这些单核苷磷酸盐由一种已经被修饰的单核苷制成，这种修饰是通过在多磷酸单核苷的磷酸末端连接上一个耐降解的取代基。通过连上这种耐降解的取代基，对于降解的稳定性就相等于或超过特定的二核苷酸。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及各种化合物和方法，应用它们来诊断、预防或治疗人类或其他动物的上皮和视网膜组织疾病。这种需要诊断、预防或治疗的上皮组织疾病包括呼吸疾病、眼睛疾病、阴道和/或子宫颈干燥症，胃肠道疾病以及炎症和过敏性疾病。所述专利技术的背景上皮组织包括一层或多层覆盖整个机体开放和闭合表面的细胞，包括皮肤的、粘膜的、内腔的、浆膜的和腺的间隙。所有上皮层都包括两个特化的区域面对着粘膜(或内腔)部分的顶区和面对着浆膜间隙(或近腔间隙)的基底膜。因此，所有上皮的一个重要功能就是提供合适的屏障功能，从而分开和控制这两部分之间的许多生理过程。例如，在肺部，气道上皮有许多功能，包括在肺粘膜和血液供应之间提供一个屏障，来协调气道的水合作用，调节气道粘膜中血液基础的免疫反应，并清除气道的毒素和病原体。上皮细胞在整个机体是无处不在的，并见于整个呼吸道和消化道、生殖系统和感觉气官(眼睛、耳、鼻子和皮肤)。上皮细胞已经进化为起许多自身稳定的功能，这种功能对于它们机体的部位来说是特异的。一个这种特异的功能见于粘膜纤毛清除(MCC)系统。粘液分泌物通常是通过MCC清除的。MCC依赖于三个部分的综合作用1)通过杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘液分泌作用；2)纤毛在上皮细胞上的运动，这推动粘液穿过管腔的表面；3)离子转移进和转移出管腔上皮细胞，这同时控制了水流进粘液。现在已经知道，磷酸核苷例如5’-三磷酸尿苷(UTP)调节所述MCC系统的所有成分。首先，UTP在活体外已经显示出提高杯状细胞的粘蛋白分泌率和总量(M.Lethem等，Am J.Respir.Cell Mol.Biol.9，315-22(1993))。其次，UTP在活体外已经显示出增加人类气道上皮细胞中的纤毛拍打率(D.Drutz等，DrugDev.Res.37(3)，185(1996))。再次，UTP在活体外已经显示出增加Cl-的分泌，因此增加气道上皮细胞的水分泌(S.Mason等，Br.J.Pharmacol.103，1649-56(1991))。此外，认为为应答UTP，表面活性剂从II型肺泡细胞中释放出来，对肺的最佳功能作出贡献并也许会帮助MCC达到最佳。UTP已经显示出增加细胞内的Ca2+，这是因为通过P2Y2受体刺激磷脂酶C的原因(H.Brown等，Mol.Pharmocol.40，648-55(1991))。所述视网膜色素上皮细胞(RPE)位于脊椎动物眼睛的后面，它形成一个屏障将视网膜和脉络膜血液供应分离。虽然RPE解剖学上是一个上皮组织，但它在维持自身稳定的视网膜功能方面起神经胶质样的作用。例如，RPE一个关键的功能是维持和调节视网膜下间隙的水合作用，即存在于视网膜和RPE之间的细胞外体积。(Marmor，3-12，The Retinal Pigment Epithelium，M.F.Marmor和T.J.Wolfensberger，OxfordUniversity Press，New York，(1998))。这项功能通过视网膜下间隙和脉络膜血液供应之间液体、离子和代谢产物的调节性转移而实现。(Marmor，420-438，The RetinalPigment Epithelium，M.F.Marmor和T.J.Wolfensberger，Oxford University Press，New York，(1998)；Pederson，1955-1968，选自Retina，编辑S.J.Ryan，MosbySt.Louis，(1994))。正如所有上皮细胞，所述RPE包括两个功能上和解剖学上不同的膜面对视网膜的顶膜以及面对脉络膜血液供应的基底膜。在正常的视网膜中，液体以视网膜下间隙至脉络膜的方向穿过RPE吸收。这个通过RPE的液体主动吸收经常为称为“RPE泵”，在通过将液体泵出视网膜间隙，从而在维持光感受器正确的连接于RPE顶膜中起关键作用。(Marmor，1931-1954，选自Retina，编辑S.J.Ryan，Mosby，St.Louis，(1994)；Hughes等，xvii，745，The Retinal Pigment Epithelium，M.F.Marmor和T.J.Wolfensberger，Oxford University Press，New York，(1998))。青光眼是一种疾病综合征，其主要特点是眼内压的增高。足够高并持久高的眼内压会导致视神经和视网膜连接处的视盘损害，导致不可逆的失明。存在3种类型的青光眼原发性、继发性和先天性。原发性青光眼再分为窄角型(急性充血型)和宽角型(慢性简单型)，这依赖于前房角的结构，房水在那儿重吸收。对于各种眼内血管床容量的作用，例如虹膜和睫状体的作用，以及对于房水分泌进入后房率的作用会继发的作用导致压力的降低，或相反的在下降前导致压力的升高。在窄角型青光眼中，通过在Schlemm管处开放被虹膜阻塞的通入小梁网的入口来增加房水的流出，这是用药物诱导虹膜括约肌收缩的结果。(Taylor，123-125，选自ThePharmacological Basis of Therapeutics，7th版，A.G.Gilman，L.S.Goodman，T.W.Rall和F.Murad，MacMillan Publishing Company，New York，(1985))在宽角或慢性简单型青光眼中，小梁的入口没有被实质的阻塞；所述小梁，小直径孔的网状物丧失了它们的开放性。虹膜括约肌和睫状肌的收缩提高了小梁网的弹性和同轴性，从而改善了通过网至Schlemm管的房水再吸收和流出(Waston，Br.J.Opthalmol.56145-318(1972)；Schwartz，N.Engl.J.Med.，290182-186(1978)；Kaufman等，Handbook of Experimental Pharmacology 69149-192(1984))。人类的关节是通过从滑膜分泌的液体润滑的，它排列在内部、非关节表面。滑膜液的润滑特点已经归结于一种包含表面活性磷脂(SAPL)、粘液糖蛋白润滑素、透明质酸(透明质酸盐)和水的表面活性剂。透明质酸盐是正常滑膜液的关键组成部分，并对于关节的自身稳定起重要作用。透明质酸盐赋予正常的滑膜液抗炎和抗伤害感受的特性，并对关节润滑，缓冲负荷转移通过关节表面以及为关节组织提供连续重新补充的透明质酸盐源起作用。关节润滑在关节炎(OA)中受损害。研究表明通过细胞外核苷酸激活P2Y受体会诱导炎症细胞反应(例如肥大细胞、嗜酸性细胞、白细胞、中性粒细胞)这和炎症作用原是一致的。已经发现细胞外核苷酸诱导的白细胞刺激以及接下来的粘附于内皮在炎症疾病中起重要作用。细胞外核苷酸以P2Y2受体的药理学形态刺激人类分叶核中性粒细胞(PMN)上的P2Y受体。变态反应是一种暴露于特殊抗原(过敏原)，导致了有害的免疫反应或接下来的暴露引起的过敏反应。第一次与过敏原的遭遇通过淋巴细胞使机体致敏，导致IgE覆盖肥大细胞和嗜碱性细胞。接下来的暴露导致过敏反应“早期”的发生，发生在暴露于过敏原数秒或数分钟内。该早期也被称为直接过敏反应。在过敏反应中，过敏是先前暴露过人的中发生的疾病，其中由于重新暴露于过敏原致敏物质引起本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐：＊＊＊式Ⅰ其中Ａ是共价结合的取代基，最大分子量为１０００，选自氨基酸、肽、多肽、低聚核苷酸、天然或非天然的类固醇、ＯＲ↓［１］、ＳＲ↓［１］、ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］和ＣＲ↓［１］ Ｒ↓［２］Ｒ↓［３］，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自分别是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或酰基硫烷基，有或没有取代基或杂原子；或一起形成环烷基或芳环，有或没有取代基或杂原子，例外的是ＯＲ↓［１］和ＳＲ↓［１］不是ＯＨ或ＳＨ；Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］各自可以是氧、亚甲基、单氯亚甲基、双氯亚甲基、单氟亚甲基、双氟亚甲基或酰亚氨基的；Ｔ↓［１］、Ｔ↓［２］、Ｗ和Ｖ各自可是氧或硫；ｍ＝０、１或２ｎ＝０或１ｐ＝０、１ 或２其中ｍ＋ｎ＋ｐ的和是０－５；Ｍ＝Ｈ或药学上－可接受的无机或有机抗衡离子；Ｄ＝Ｏ或ＣＨ↓［２］；Ｂ是嘌呤或嘧啶残基，见式Ⅳ和Ⅴ，它通过碱基的９－或１－位分别连接于呋喃糖或碳环的１’位；Ｙ＝Ｈ、ＯＨ或 ＯＲ↓［４］；Ｚ＝Ｈ、ＯＨ或ＯＲ↓［５］；作为限制Ｙ和Ｚ不同时是Ｈ；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］是通过碳原子直接连接于呋喃糖或碳环的２’位和／或３’位氧的残基，见式Ⅱ，或通过共同的碳原子直接连接于呋喃糖或碳环的２’位和３’位氧，见 式Ⅲ；＊＊＊式Ⅱ其中Ｏ是呋喃糖或碳环相应的２’和３’氧原子；Ｃ是碳原子；Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］是Ｈ、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，这样根据式Ⅱ限定的部分是醚 ；或者Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］是Ｈ、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，Ｒ↓［８］是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，这样根据式Ⅱ所限定的部分为开链式的缩醛或缩酮；或者Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］合在一起作为氧和硫双键结合于Ｃ，Ｒ↓［８］是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，这样根据式Ⅱ所限定的部分为酯或硫代酯；或者Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］合在一起作为氧和硫双键结合于Ｃ，Ｒ↓［８］是氨基或单－或二取代的氨基，其中所述取代基是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，这样根据式Ⅱ所述部分就是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯...

【技术特征摘要】
US 2002-2-27 10/082,9981.式I化合物，或其药学上可接受的盐 式I其中A是共价结合的取代基，最大分子量为1000，选自氨基酸、肽、多肽、低聚核苷酸、天然或非天然的类固醇、OR1、SR1、NR1R2和CR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或酰基硫烷基，有或没有取代基或杂原子；或一起形成环烷基或芳环，有或没有取代基或杂原子，例外的是OR1和SR1不是OH或SH；X1、X2和X3各自可以是氧、亚甲基、单氯亚甲基、双氯亚甲基、单氟亚甲基、双氟亚甲基或酰亚氨基的；T1、T2、W和V各自可是氧或硫；m＝0、1或2n＝0或1p＝0、1或2其中m+n+p的和是0-5；M＝H或药学上-可接受的无机或有机抗衡离子；D＝O或CH2；B是嘌呤或嘧啶残基，见式IV和V，它通过碱基的9-或1-位分别连接于呋喃糖或碳环的1’位；Y＝H、OH或OR4；Z＝H、OH或OR5；作为限制Y和Z不同时是H；R4和R5是通过碳原子直接连接于呋喃糖或碳环的2’位和/或3’位氧的残基，见式II，或通过共同的碳原子直接连接于呋喃糖或碳环的2’位和3’位氧，见式III； 式II其中O是呋喃糖或碳环相应的2’和3’氧原子；C是碳原子；R6、R7和R8是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，这样根据式II限定的部分是醚；或者R6和R7是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，R8是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，这样根据式II所限定的部分为开链式的缩醛或缩酮；或者R6和R7合在一起作为氧和硫双键结合于C，R8是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，这样根据式II所限定的部分为酯或硫代酯；或者R6和R7合在一起作为氧和硫双键结合于C，R8是氨基或单-或二取代的氨基，其中所述取代基是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，这样根据式II所述部分就是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或者R6和R7合在一起作为氧和硫双键结合于C，R8是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基，这样根据式II所述部分就是碳酸酯或硫代碳酸酯；或者R8不存在，R6和R7合在一起作为氧和硫双键结合于C，呋喃糖的2’和3’的氧直接结合于C形成环状的碳酸盐或硫代碳酸盐； 式III其中O是呋喃糖或碳环相应的2’和3’氧原子；并且呋喃糖或碳环2’和3’的氧通过共同的C原子连接形成环状缩醛、环状缩酮或环状原酸酯；对于环状缩醛和环状缩酮来说，R9和R10分别是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，或结合在一起形成包含3-8个原子的同素环或杂环，优选的是3-6个原子；对于环原酸酯来说，R9分别是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、被取代的芳烷基或被取代的芳基，R10是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、被取代的芳烷氧基或被取代的芳氧基； 式IV 式V其中R11和R15是羟基、氧代、氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、双芳烷基氨基、双芳基氨基或双烷基氨基，其中所述烷基被任选连接形成杂环；或者R11和R15是酰氨基，前提是它们将嘌呤C-6位的氨基或嘧啶C-4的氨基包含进来；或者当嘌呤中的R11或嘧啶中的R15把氮作为其第一个原子时，R11和R12或者R15和R16一起形成5-元稠合的咪唑环，任选的在亚乙烯基环位置上由烷基、环烷基、芳烷基或芳基部分取代，正如上面对于的R6-R10描述；或者当嘧啶中的R15把氧作为其第一个原子时，R15和R17一起形成5-元稠合的二氢呋喃环，任选的在该二氢呋喃环上由烷基、环烷基、芳烷基或芳基部分取代，正如上面对于的R6-R10描述；J是碳或氮，前提是当是氮时，R13不存在；R12是氢、O或不存在；R16是氢，或酰基；R13是氢、烷基、溴、叠氮基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，或ω-E(C1-6烷基)G-，其中E和G分别是氨基、巯基、羟基或羧基；R14是氢、卤素、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中硫上的取代基包含最多20个碳原子，饱和或不饱和；R17是氢、甲基、烷基、卤素、烯烃基、取代烯烃基、炔基或取代炔基。2.如权利要求1所述的组合物，其中A选自OR1、SR1、NR1R2和CR1R2R3其中R1、R2和R3各自可分别是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或酰基硫烷基，有或没有取代基或杂原子；或一起形成环烷基或芳环，有或没有取代基或杂原子，条件是OR1和SR1不是OH或SH；X1、X2和X3可都是氧；T1、T2、W和V各自是氧；D＝O3.如权利要求1所述的组合物，其中式I是式Ia化合物 式Ia其中可变基团如权利要求1中所限定的。4.如权利要求3所述的组合物，其中A选自OR1、SR1、NR1R2和CR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、膦酸酯或酰基硫烷基，前提是OR1和SR1不是OH或SH；任选的NR1R2或CR1R2R3一起形成环，有或没有取代基或杂原子；X1、X2和X3是氧、二氯亚甲基烷或二氟亚甲基；T1、T2、W和V是氧；m+n+p的和是0-4；M是钠盐；D是氧；Y和Z都是OH5.一种化合物选自2’3’-O-亚甲基苄基β-(环己基)UDP(5)，2’-苯基氨基甲酰基β-(苄基)UDP(14)，2’-(苯氧基)甲酰β-(丙基)UDP(15)，6-苯基-呋喃并嘧啶核糖苷β-(3-羧苯基)甲基二磷酸(20)，4-硫代苄基嘧啶核糖苷β-苄基二磷酸(21)，2’，3’-二苯甲酰基β-(丙基)UDP(29)，5-(3-甲氧苯基)亚乙烯基胞嘧啶2’-脱氧-3’-苯氨基甲酰基β-丙基二磷酸(33)，N4-丙基-2’，3’-二苯甲酰基β-苄基CDP(36)，2’3’-O-亚甲基苄基β-(2-甲基丙基膦酰基)UDP(37)，2’-苯基氨基甲酰基β-(2-羧乙基膦酰基)UDP(48)，N4-(4-氟苯基氨基甲酰基)β-(o-甲基苄基膦酰基)CDP(54)，2’，3’-双(苯氧基)甲酰基β-(o-戊基膦酰基)UDP(61)，N4-丙基-2’，3’-二苯甲酰基β-(2-羧乙基膦酰基)CDP(72)，2’-脱氧γ苄基UTP(77)，γ-(硫代环己基)UTP(79)，6-(3-甲基苯基)-呋喃并嘧啶核糖苷δ-(2-萘甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：BR叶克沙，JG道格拉斯三世，SR谢弗，WM彼德森，EG布朗，CS克里恩，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]