【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及制备(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺及其盐形式的方法，以及其中有用的合成中间体。
技术介绍
1、衔接子相关激酶1 (aak1)是丝氨酸/苏氨酸激酶ark1/prk1家族的成员。aak1mrna以两种剪接形式存在，称为短剪接形式和长剪接形式。长形式占主导地位，并且在脑和心脏中高度表达(henderson和conner, mol. biol. cell. 2007, 18, 2698-2706)。aak1在突触体制剂中富集，并且与培养细胞中的内吞结构共定位。aak1调节网格蛋白包被的内吞作用，该过程在突触囊泡循环和受体介导的内吞作用中非常重要。aak1与ap2复合物相关，后者将受体货物与网格蛋白外壳连接起来。网格蛋白与aak1结合可刺激aak1激酶活性(conner等人, traffic 2003, 4, 885-890；jackson等人, j. cell. biol. 2003，163，231-236)。aak1磷酸化ap-2的mu-2亚基，促进mu-2与货物受体上含有酪氨酸的分选基序结合(ricotta等人, j. cell bio. 2002, 156, 791-795；conner和schmid, j. cell bio.2002, 156, 921-929)。mu2磷酸化不是受体摄取所需要的，但磷酸化可增强内化的效率(motely等人, mol. biol. cell. 2006, 17, 5298-5308)。
2、aak1已
3、此外，使用huh-7.5细胞的研究表明aak1激酶抑制剂在治疗丙型肝炎(hcv)感染方面的潜在用途。使用rna干扰介导的基因沉默减少aak1蛋白、用激酶抑制剂舒尼替尼(一种有效的aak1抑制剂)治疗以及mu2 (aak1底物)磷酸化位点突变体的过度表达全部导致hcv病毒体组装减少。此外，相同的治疗被证明会抑制hcv进入，这表明aak1抑制剂可以破坏病毒生命周期的两个宿主依赖性阶段(neveu等人, plos pathog. 2012, 8, 1-16；neveu等人, j. virol. 2015年2月4日在线发表)。aak1抑制剂也可用于对抗hiv和hbv (参见，例如，boge等人, j. biol. chem. 1998, 273, 15773-15778)。
4、文献中已公开了许多aak1抑制剂，并且有人提出一些可用于治疗神经性疼痛。参见，例如，hartz, r.a.等人, j. med. chem., 2021年8月12日;64(15):11090-11128。然而，要评估任何药物的全部潜力，人体临床试验是必须的。
5、特定的aak1抑制剂(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺已经在小的实验室规模中制备。参见，例如，美国专利号9,902,722。不幸的是，实验室环境下可用的合成方法很少适合大规模制造药学上可接受的材料。例如，需要最大限度减少潜在有害反应副产物的产生，并且最好避免使用有毒溶剂和试剂。此外，在克级规模上可行的反应条件在扩大规模时通常效率低下，甚至是危险的。因此，需要可用于制备商业上有用数量的药学上可接受的(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺的合成方法。
技术实现思路
1、本申请涉及制备化合物(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物j)：
2、
3、及其盐的方法。化合物j是衔接子相关激酶1 (aak1)的抑制剂，并且据信可用于治疗包括疼痛在内的疾病和病症。
4、在一个实施方案中，本专利技术涵盖一种制备(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物j)：
5、
6、的方法，其包括在足以形成化合物j的条件下使化合物h：
7、
8、与化合物d：
9、
10、或其盐在碱的存在下接触。
11、在一个实施方案中，化合物h是通过在足以形成化合物h的条件下使化合物q：
12、
13、与氟化剂接触来制备的。(本专利技术涵盖化合物q的结晶形式。具体的结晶形式的熔点为约150℃。)
14、在一个实施方案中，化合物q是通过在足以形成化合物q的条件下使化合物p：
15、
16、与酸接触来制备的。
17、在一个实施方案中，化合物p是通过在足以形成化合物p的条件下使化合物l：
18、
19、与化合物n：
20、
21、接触来制备的。
22、在一个实施方案中，化合物q是通过在足以形成化合物q的条件下使化合物l4：
23、
24、与酸接触来制备的。
25、在一个实施方案中，化合物l4是通过在足以形成化合物l4的条件下使化合物l3：
26、
27、与化合物l1：
28、
29、在催化剂和碱的存在下接触来制备的。
30、本专利技术还涵盖一种制备化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述碱是醇盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述醇盐是叔丁醇钾。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物H是通过在足以形成化合物H的条件下使化合物Q：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述氟化剂是DAST。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中化合物Q是通过在足以形成化合物Q的条件下使化合物P：
7.如权利要求6所述的方法，其中所述酸为盐酸。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中化合物P是通过在足以形成化合物P的条件下使化合物L：
9.如权利要求4或5所述的方法，其中化合物Q是通过在足以形成化合物Q的条件下使化合物L4：
10.如权利要求9所述的方法，其中所述酸为盐酸。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中化合物L4是通过在足以形成化合物L4的条件下使化合物L3：
12
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述配体是Xphos。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述碱是碳酸钠。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物D的盐是苯甲酸盐。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
17.一种制备化合物K：
18.如权利要求17所述的方法，其中化合物S是通过在足以形成化合物S的条件下使化合物J：
19.如权利要求18所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
20.如权利要求18所述的方法，其中化合物J是根据权利要求1至16中任一项制备的。
21.一种化合物，其为6-溴-2-(二甲氧基甲基)-3-氟吡啶(化合物L1)：
22.一种化合物，其为2-(二甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物L3)：
23.一种化合物，其为2',6-双(二甲氧基甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶(化合物L4)：
24.如权利要求23所述的化合物，其为盐酸盐、磷酸盐或马来酸盐。
25.如权利要求24所述的化合物，其为熔点为约125℃的结晶2',6-双(二甲氧基甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶磷酸盐。
26.如权利要求25所述的化合物，其具有包含在约6.70、7.61、9.67、13.56、13.77、13.99、15.36、19.36、20.71、21.81、23.10、26.96、27.72、28.02、29.36、31.88、32.04、39.09度2θ中的一个或多个处的峰的XRPD光谱。
27.一种化合物，其为5-氟-[2,4'-联吡啶]-2',6-二甲醛(化合物Q)：
28.一种如权利要求27所述的化合物的结晶形式，其熔点为约150℃。
29.一种化合物，其为(S)-2-氨基-2,4-二甲基戊-1-醇苯甲酸盐(化合物D-苯甲酸盐)：
30.一种如权利要求29所述的化合物的结晶形式。
31.一种化合物，其为2',6-双(二氟甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶(化合物H)：
32.一种如权利要求31所述的化合物的结晶形式。
33.一种(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物J)：
34.如权利要求33所述的结晶药学上可接受的盐，其为盐酸盐。
35.如权利要求34所述的盐酸盐，其熔点为247℃(分解)。
36.如权利要求34所述的盐酸盐，其具有包含在约9.2、11.7、13.9、18.7、22.2、25.0或26.8度2θ中的一个或多个处的峰的XRPD光谱。
37.如权利要求33所述的结晶药学上可接受的盐，其为磷酸盐。
38.如权利要求37所述的磷酸盐，其熔点为约184℃。
39.如权利要求38所述的磷酸盐，其具有包含在约4.81、5.99、7.44、7.89、11.66、14.85、15.77、19.19、20.86、21.65、23.96、24.48或24.73度2-θ中的一个或多个处的峰的XPRD光谱。
40.一种确定(S)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备(s)-1-((2',6-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(化合物j)：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述碱是醇盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述醇盐是叔丁醇钾。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物h是通过在足以形成化合物h的条件下使化合物q：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述氟化剂是dast。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中化合物q是通过在足以形成化合物q的条件下使化合物p：
7.如权利要求6所述的方法，其中所述酸为盐酸。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中化合物p是通过在足以形成化合物p的条件下使化合物l：
9.如权利要求4或5所述的方法，其中化合物q是通过在足以形成化合物q的条件下使化合物l4：
10.如权利要求9所述的方法，其中所述酸为盐酸。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中化合物l4是通过在足以形成化合物l4的条件下使化合物l3：
12.如权利要求11所述的方法，其中所述催化剂是pd2(dba)2。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述配体是xphos。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述碱是碳酸钠。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物d的盐是苯甲酸盐。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
17.一种制备化合物k：
18.如权利要求17所述的方法，其中化合物s是通过在足以形成化合物s的条件下使化合物j：
19.如权利要求18所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
20.如权利要求18所述的方法，其中化合物j是根据权利要求1至16中任一项制备的。
21.一种化合物，其为6-溴-2-(二甲氧基甲基)-3-氟吡啶(化合物l1)：
22.一种化合物，其为2-(二甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物l3)：
23.一种化合物，其为2',6-双(二甲氧基甲基)-5-氟-2,4'-联吡啶(化合物l4)：
24.如权利要求23所述的化合物，其为盐酸盐、磷酸盐或马来酸盐。
【专利技术属性】
技术研发人员：陈涛，吴文学，颜珺，曾祥禄，赵芒柱，
申请(专利权)人：莱西肯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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