【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成和药物发现，具体涉及具有抗癌活性的吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物及其合成方法。
技术介绍
1、作为吲哚的生物等排体，吲唑类化合物具有多样的药物活性，许多临床药物分子中都含有吲唑这一结构单元。吲唑衍生物还具有独特的理化性能，常被用于制备功能染料、半导体材料和光伏材料等。另一方面，异喹啉则是许多天然产物和药物的核心结构骨架，是新药发现的重要来源之一。由此，设计并合成融合这两类优势结构单元的吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物，具有重要的理论意义和应用前景。
2、目前，已相继开发了一些制备吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物的有效方法，主要包括：1)异喹啉亚胺与芳炔的[3+2]环加成反应；2)n’-(2-炔基-亚苄基)酰肼与多氟芳烃的串联反应；3)亚磷酸三乙酯介导的1-(2-硝基苯基)异喹啉的分子内还原环化反应等。虽然这些文献方法通常是可靠的，但仍存在需要使用高度官能化的底物、反应步骤繁琐、总体效率低、产物结构多样性有限和副产物多等不足之处。
3、综合以上背景，研究并开发从简单易得的原料出发、在温和的条件下合成吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物的原子经济性新方法，并研究其生物活性及药用价值，以期发现新的先导化合物，不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的问题，本专利技术的目的之一在于提供吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物，该类化合物具有抗癌活性。
2、本专利技术的目的之二在于提供吲唑[3,2
3、本专利技术的目的之三在于提供一种治疗宫颈癌、肺癌和结肠癌的药物组合物，其活性成分为本专利技术提供的吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物。
4、本专利技术的目的之四在于提供吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物的合成方法。
5、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
6、吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物3和化合物5，其化学结构通式为：
7、
8、其中：r1为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或氰基，为一元/多元取代或与苯环组成萘环；r2为苯基、取代苯基、萘基、环己基、三氟甲基或五氟乙基，取代苯基苯环上的取代基为一元或多元取代的苯基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、三氟甲基、卤素(氟、氯、溴、碘)或甲叉二氧基；r3为苯基、取代苯基或萘基，取代苯基苯环上的取代基为c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基；r4为氟或三氟甲基。
9、进一步地，在上述通式结构中，在最优选情况下，选自如下具体结构：
10、
11、本专利技术设计实验验证本专利技术所提供的化合物具有抑制hela、a549和hct-116三种癌细胞增殖的活性，提示本专利技术化合物能够作为抗宫颈癌、肺癌和结肠癌等癌症的药物的活性成分。尤其是上述优选化合物能够显著抑制hela、a549和hct-116的生长增殖，提示这类化合物作为抗癌药物的活性成分对宫颈癌、肺癌和结肠癌具有预防、治疗、抑制进程恶化的作用。
12、本专利技术还提供了吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物5的合成方法，以3-芳基-1h-吲唑类化合物1与氟甲基取代的亚胺亚砜叶立德类化合物4为原料制备；具体包括如下步骤：将3-芳基-1h-吲唑类化合物1、氟甲基亚胺亚砜叶立德4、催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应制得氟甲基取代的吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物5，反应方程式为：
13、
14、其中：r1为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或氰基，为一元/多元取代或与苯环组成萘环；r3为苯基、取代苯基或萘基，取代苯基苯环上的取代基为c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基；r4为氟或三氟甲基。
15、进一步地，在上述技术方案中，所述添加剂为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、六氟锑酸银、乙酸铯或乙酸银。
16、进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂优选甲醇、三氟乙醇或1,2-二氯乙烷。
17、进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体([rhcp*cl2]2)、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(ii)二聚体([ru(p-cymene)cl2]2)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(iii)二聚体([ircp*cl2]2)。
18、进一步地，在上述技术方案中，所述3-芳基-1h-吲唑类化合物1、氟甲基亚胺亚砜叶立德4、催化剂与添加剂摩尔比为1:1-2:0.015-0.03:0.12-0.32。
19、进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为100-140℃。
20、本专利技术还提供了上述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物3的合成方法，以3-芳基-1h-吲唑类化合物1与取代甲酰基亚砜叶立德2为原料制备，或通过化合物5在碱存在下脱除氨基来制备；具体包括如下两种方案：
21、方法a：将3-芳基-1h-吲唑类化合物1、取代甲酰基亚砜叶立德2、催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应制得吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物3，反应方程式为：
22、
23、其中：r1为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或氰基，为一元/多元取代或与苯环组成萘环；r2为苯基、取代苯基、萘基、环己基、三氟甲基或五氟乙基，取代苯基苯环上的取代基为一元或多元取代的苯基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、三氟甲基、卤素或甲叉二氧基。
24、进一步地，在上述技术方案中，所述添加剂为三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸锂。
25、进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为混合溶剂，优选醋酸与三氟乙醇、氯苯或1,2-二氯乙烷组成的混合溶剂。
26、进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体([rhcp*cl2]2)、二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑([rhcp*(ch3cn)3](sbf6)2)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(iii)二聚体([ircp*cl2]2)。
27、进一步地，在上述技术方案中，所述3-芳基-1h-吲唑类化合物1、取代甲酰基亚砜叶立德2、催化剂与添加剂摩尔比为1:1-1.5:0.01-0.025:0.5-2。
28、进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为80-120℃。
29、方法b：吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物5在碱存在下有机溶剂中升温反应，得到吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物3。反应方程式为：
30、
31、其中：r1-r4取代基与上述一致。
32、进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自醋酸银；有机溶剂为三氟乙醇。
33、进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为120-150℃。
34、专利技术有益效果：
35、(1)本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物，其化学结构通式为：
2.吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物为其中：R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或氰基，为一元/多元取代或与苯环组成萘环；R2为苯基、取代苯基、萘基、环己基、三氟甲基或五氟乙基，取代苯基苯环上的取代基为一元或多元取代的苯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、卤素或甲叉二氧基；R3为苯基、取代苯基或萘基，取代苯基苯环上的取代基为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基；R4为氟或三氟甲基。
3.根据权利要求2所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：抗癌活性为抗宫颈癌、肺癌和结肠癌。
4.根据权利要求3所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：抗宫颈癌、肺癌和结肠癌分别对应于抗Hela、A549和HCT-116癌细胞。
5.一种治疗宫颈癌、肺癌和结肠癌的药物组合物，其活性成份含有权利要求2所述吲唑[3
6.如权利要求2所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物5的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将3-芳基-1H-吲唑类化合物1、氟甲基亚胺亚砜叶立德4、催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应制得氟甲基取代的吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物5，反应方程式为：
7.根据权利要求6所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物5的合成方法，其特征在于：所述添加剂为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐、六氟锑酸银、乙酸铯或乙酸银；所述有机溶剂选自甲醇、三氟乙醇或1,2-二氯乙烷；所述催化剂选自[RhCp*Cl2]2、[Ru(p-cymene)Cl2]2或[IrCp*Cl2]2；所述3-芳基-1H-吲唑类化合物1、氟甲基亚胺亚砜叶立德4、催化剂与添加剂摩尔比为1:1-2:0.015-0.03:0.12-0.32；反应温度为100-140℃。
8.如权利要求2所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物3的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：方法A：将3-芳基-1H-吲唑类化合物1、取代甲酰基亚砜叶立德2、催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应制得吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物3，反应方程式为：
9.根据权利要求8所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物3的合成方法，其特征在于：
10.根据权利要求8所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物3的合成方法，其特征在于：
...【技术特征摘要】
1.吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物，其化学结构通式为：
2.吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物为其中：r1为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或氰基，为一元/多元取代或与苯环组成萘环；r2为苯基、取代苯基、萘基、环己基、三氟甲基或五氟乙基，取代苯基苯环上的取代基为一元或多元取代的苯基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、三氟甲基、卤素或甲叉二氧基；r3为苯基、取代苯基或萘基，取代苯基苯环上的取代基为c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基；r4为氟或三氟甲基。
3.根据权利要求2所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：抗癌活性为抗宫颈癌、肺癌和结肠癌。
4.根据权利要求3所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：抗宫颈癌、肺癌和结肠癌分别对应于抗hela、a549和hct-116癌细胞。
5.一种治疗宫颈癌、肺癌和结肠癌的药物组合物，其活性成份含有权利要求2所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物。
6.如权利要求2所述吲唑[3,2-a]异喹啉类化合物5的合成方法，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：范学森，周倩婷，闫胜楠，张新迎，马春华，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：
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