【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物，涉及长效ggg三靶点激动剂。
技术介绍
1、glp-1r(胰高血糖素样肽-1受体)激动剂一直是糖尿病领域的研发热点，也成为了目前全球市场占有率最高的非胰岛素类糖尿病药物，多款明星产品度拉糖肽、司美格鲁肽在2021年都有不错的业绩表现。因而继续开发迭代产品——glp-1r的多靶点激动剂也成为了热门竞争方向。
2、目前全球在研的多靶点激动剂大部分集中在glp-1r/gipr、glp-1r/gcgr。其中，glp-1r/gipr领域由礼来的tirzepatide领衔，已获得了fda批准在美上市。国内企业中，豪森药业、鸿运华宁已各自有产品在i期临床，和泽医药和博瑞生物也分别申报了ind。
3、相比之下，glp-1r/gcgr的竞争更加激烈，阿斯利康、礼来、勃林格殷格翰等跨国公司纷纷布局，其中阿斯利康率先启动了ⅲ期临床研究。信达生物是国内公司中进展最快的，其和礼来共同推进的ibi362分别开展了治疗2型糖尿病和肥胖的ii期临床；另外，信立泰、派格医药、图微安创以及恒瑞医药也分别有各自的产品在i期临床推进中。
4、不仅是双靶点，glp-1r/gipr/gcgr三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美制药已将各自的产品推进至ii期临床。此外，glp-1r还有与gcgr、fgf21r、glp-2r等结合成单分子的双受体、三受体激动剂的可能性。
5、有研究显示，单胰高糖素gcg受体药物虽然能有效降低2型糖尿病患者餐前和餐后的血糖和糖化血红蛋，但同时会伴有血脂和肝转氨酶增
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：
2、本专利技术提供了一种glp1r-gipr-gcgr三靶点的激动肽或其可药用盐，所述激动肽或其可药用盐包括氨基酸序列或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列通式ⅰ如下所示：
3、x1-aib-qgtftsdysi-amel-ldk-x17-aq-aib-x21-f-x23-eylle-xx1-r1，
4、其中，
5、x1为h或y；
6、x17为ψ，ψ为侧链被修饰的lys；
7、x21为d或a；
8、x23为v或i；
9、xx1为ggpssgapppskvsra(seq id no:1)、gggpssgapppskvsra(seq id no:2)、ggpssgadpppskvsra(seq id no:3)、gggpssgadpppskvsra(seq id no:4)、ggpssgappps(seqid no:9)、gggpssgappps(seq id no:10)、ggpssgadppps(seq id no:11)、或gggpssgadppps(seq id no:12)；
10、r1为nh2或oh，或其药学上可接受的盐和/或酯。
11、进一步，所述ψ为侧链被具有下述通式ⅱ结构修饰的lys，所述通式ⅱ为：b-z；其中b为(aeea或glu)a-(aeea或glu)b-(aeea或glu)c，其中a、b、c各自独立地为0或1，且a、b、c不同时为0；所述b的羧基端与lys的侧链的ε-氨基相连，z为-co-(ch2)m-r2，m为6-24之间的整数，r2选自-cooh。
12、进一步，所述通式ⅱ为aeea-γg1u-co(ch2)18cooh。
13、进一步，所述激动肽或其可药用盐上至少有一个位点处通过脂肪酸侧链基团化学修饰。
14、进一步，所述激动肽或其可药用盐选自：
15、h-aib-qgtftsdysi-αmel-ldk-k(aeea-γglu-co(ch2)18cooh)-aq-aib-dfveylle-ggpssgapppskvsra-nh2，命名为zg1；
16、h-aib-qgtftsdysi-αmel-ldk-k(aeea-γglu-co(ch2)18cooh)-aq-aib-afieylle-gggpssgapppskvsra-nh2，命名为zg2；
17、y-aib-qgtftsdysi-αmel-ldk-k(aeea-γglu-co(ch2)18cooh)-aq-aib-dfveylle-ggpssgappps-nh2，命名为zg3；
18、y-aib-qgtftsdysi-αmel-ldk-k(aeea-γglu-co(ch2)18cooh)-aq-aib-afieylle-gggpssgappps-nh2，命名为zg4；
19、h-aib-qgtftsdysi-αmel-ldk-k(aeea-γglu-co(ch2)18cooh)-aq-aib-dfveylle-ggpssgadpppskvsra-nh2，命名为zg5；
20、h-aib-qgtftsdysi-αmel-ldk-k(aeea-γglu-co(ch2)18cooh)-aq-aib-afieylle-gggpssgadpppskvsra-nh2，命名为zg6；
21、y-aib-qgtftsdysi-αmel-ldk-k(aeea-γglu-co(ch2)18cooh)-aq-aib-dfveylle-ggpssgadppps-nh2，命名为zg7；
22、y-aib-qgtftsdysi-αmel-ldk-k(aeea-γglu-co(ch2)18cooh)-aq-aib-afieylle-gggpssgadppps-nh2，命名为zg8。
23、氨基酸序列qgtftsdysi命名为seq id no:5；氨基酸序列dfveylle命名为seq idno:6；氨基酸序列afieylle命名为seq id no:7；氨基酸序列ldkk命名为seq id no:8。
24、进一步，所述激动肽或其可药用盐在转染glp-1受体的细胞的激动能力上，相较于天然glp-1，所述激动肽或其可药用盐对glp-1受体激动的相对活性至少提升30％。进一步，至少提升60％。进一步，至少提升80％。进一步，至少提升100％。
25、进一步，所述激动肽或其可药用盐在转染gip受体的细胞的激动能力上，相较于天然gip，所述激动肽或其可药用盐对gip受体激动的相对活性至少提升100％。进一步，至少提升150％。
26、进一步，所述激动肽或其可药用盐在转染gcg受体的细胞的激动能力上，相较于天然gcg，所述激动肽或其可药用盐对gcg受体激动的相对活性至少提升10％。进一步，至少提升30％。
27、在本专利技术的具体实施方案中，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种GLP1R-GIPR-GCGR三靶点的激动肽或其可药用盐，其特征在于，所述激动肽或其可药用盐包括氨基酸序列或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列通式Ⅰ如下所示：
2.根据权利要求1所述的激动肽或其可药用盐，其特征在于，所述激动肽或其可药用盐选自：
3.根据权利要求1所述的激动肽或其可药用盐，其特征在于，所述激动肽或其可药用盐在转染GLP-1受体的细胞的激动能力上，相较于天然GLP-1，所述激动肽或其可药用盐对GLP-1受体激动的相对活性至少提升30％，优选地，至少提升60％，优选地，至少提升80％，优选地，至少提升100％；
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的激动肽或其可药用盐固相合成的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中溶胀时间为30min；
6.一种权利要求4或5所述的激动肽或其可药用盐固相合成后的后处理方法，其特征在于，所述后处理方法包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的后处理方法，其特征在于，所述步骤1)中切割液的体积比为TFA
8.一种产品，其特征在于，所述产品包括权利要求4或5所述的方法中使用的试剂，和/或权利要求6或7所述的后处理方法中使用的试剂；
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量或预防有效量权利要求1-3任一项所述的激动肽或其可药用盐，和药学上可接受的辅料；
10.如下任一项所述的应用：
...【技术特征摘要】
1.一种glp1r-gipr-gcgr三靶点的激动肽或其可药用盐，其特征在于，所述激动肽或其可药用盐包括氨基酸序列或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列通式ⅰ如下所示：
2.根据权利要求1所述的激动肽或其可药用盐，其特征在于，所述激动肽或其可药用盐选自：
3.根据权利要求1所述的激动肽或其可药用盐，其特征在于，所述激动肽或其可药用盐在转染glp-1受体的细胞的激动能力上，相较于天然glp-1，所述激动肽或其可药用盐对glp-1受体激动的相对活性至少提升30％，优选地，至少提升60％，优选地，至少提升80％，优选地，至少提升100％；
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的激动肽或其可药用盐固相合成的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
【专利技术属性】
技术研发人员：朱玉珍，
申请(专利权)人：北京泽勤生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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