【技术实现步骤摘要】
技术介绍
0、专利技术背景
1、在男性和女性中，大多数癌症相关死亡的均为肺癌。在世界范围内，就发生率和死亡率而言，肺癌都是最常见的癌症。2012年，有超过1 80万的新发病例(占癌症总发病人数的13％)，160万人死于肺癌(占癌症总死亡人数的20％)。肺癌是87个国家男性、26个国家女性癌症死亡的首要原因。超过三分之一的新诊断病例在中国。死亡率最高的地区为北美、欧洲和东亚(world cancer report，201 4)。
2、自1987年以来，每年死于肺癌的女性超过了死于乳腺癌。从1991年至2003年，男性的死亡率持续下降，每年约下降1.9％。女性肺癌死亡率在连续增长几十年后正趋于平稳。肺癌死亡率的这些趋势反映了过去30年吸烟率的下降。
3、根据美国国立癌症研究所(nci)的资料，预计2013年美国有23万新发肺癌病例，16万死于肺癌。
4、根据之前的经验，小细胞肺癌(sclc)与非小细胞肺癌(nsclc)区分，后者包括组织学类型的腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。然而，在过去的十年中，由于遗传学的主要差异以及对特定治疗的反应，腺癌和鳞状细胞癌的区别已被越来越多地认识。因此，依据驱动和保持肺肿瘤发生的特定遗传改变，根据分子学亚型，肺癌被进一步分类(travis et al.，2013)。
5、预后一般较差。在所有肺癌患者中，10％-15％的患者在确诊后存活五年。肺癌患者生存期差是因为(至少部分因为)80％的患者在确诊时就有转移，一半以上的患者有远端转移(seer s
6、肺癌的1年相对存活率在1975-1979年期间为35％，至2010年，略上升至44％，这主要是由于手术技术的改进和组合疗法的使用。然而，所有阶段的肺癌组合在一起，5年存活率仅为17％。对于疾病在检出时仍为局部性的病例，存活率为54％；但是仅有16％的肺癌在此早期得到确诊(seer stat facts，2014)。
7、治疗选择根据癌症的类型(小细胞和非小细胞肺癌)和阶段进行确定，包括手术、放疗、化疗、靶向生物治疗，如贝伐单抗和埃罗替尼。对于局部癌，通常选择外科手术治疗。最近的研究表明，手术随后化疗可提高早期非小细胞肺癌的存活率。由于该疾病在发现时通常已经扩散，因此，常常使用放射和化疗，有时与手术联合使用。单一化疗或放化疗结合是治疗小细胞肺癌的通常选择；采用这一方案，有很大比例的患者获得缓解，在一些接受手术的病例中，缓解为持久缓解(s3-leitlinielungenkarzinom，2011)。
8、晚期肺癌也对传统的化疗产生耐药。然而，最近的研究进展依赖于组织学和遗传学在治疗方法上取得令人兴奋的进步。审查水平为：旨在区分kras的密码子12和13突变以及密码子12特定突变确定的不同氨基酸取代的辅助化疗试验(shepherd et al.，2013)。
9、为了扩大nsclc的治疗方案，已经研究了或正在研究不同的免疫治疗方法。虽然用l-blp25或magea3进行疫苗接种未能证明在nsclc患者中疫苗介导的生存优势，但是同种异体细胞源性疫苗在临床研究中表现出有希望的结果。此外，针对神经节苷脂、表皮生长因子受体和其他几个抗原的进一步接种试验目前正在进行中。增强患者抗肿瘤t细胞反应的另一策略包括使用特异性抗体阻断抑制性t细胞受体或其配体。目前，正在临床试验中评估上述几种抗体(包括ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、mpdl3280a和medi-4736)在nsclc中的治疗潜力(reinmuth et al.，2015)
10、考虑到治疗癌症相关的严重副作用和费用，通常有必要确定可用于治疗癌症的因子，尤其是肺癌(包括nsclc和sclc)。也有必要确定代表通常癌症和肺癌(包括nsclc和sclc)生物标志物的因子，从而更好地诊断癌症、评估预后和预测治疗成功性。
11、癌症免疫治疗代表了癌症细胞特异性靶向作用的一个选项，同时最大限度地减少副作用。癌症免疫疗法利用存在的肿瘤相关抗原。
12、肿瘤相关抗原(taa)的目前分类主要包括以下几组：
13、a)癌-睾丸抗原：t细胞能够识别的最先确认的taa属于这一类抗原，由于其成员表达于组织学相异的人肿瘤中、正常组织中、仅在睾丸的精母细胞/精原细胞中、偶尔在胎盘中，因此，它最初被称为癌-睾丸(ct)抗原。由于睾丸细胞不表达hla i类和ii类分子，所以，在正常组织中，这些抗原不能被t细胞识别，因此在免疫学上可考虑为具有肿瘤特异性。ct抗原大家熟知的例子是mage家族成员和ny-eso-1。
14、b)分化抗原：肿瘤和正常组织(肿瘤源自该组织)都含有taa。大多数已知的分化抗原发现于黑色素瘤和正常黑色素细胞中。许多此类黑色素细胞谱系相关蛋白参与黑色素的生物合成，因此这些蛋白不具有肿瘤特异性，但是仍然被广泛用于癌症的免疫治疗。例子包括，但不仅限于，黑色素瘤的酪氨酸酶和melan-a/mart-1或前列腺癌的psa。
15、c)过量表达的taa：在组织学相异的肿瘤中以及许多正常组织中都检测到了基因编码被广泛表达的taa，一般表达水平较低。有可能许多由正常组织加工和潜在提呈的表位低于t细胞识别的阈值水平，而它们在肿瘤细胞中的过量表达能够透过打破先前确立的耐受性而引发抗癌反应。这类taa的典型例子为her-2/neu、生存素、端粒酶或wt1。
16、d)肿瘤特异性抗原：这些独特的taa产生于正常基因(如β-catenin、cdk4等)的突变。这些分子变化中有一些与致瘤性转化和/或进展相关。肿瘤特异性抗原一般可在不对正常组织带来自体免疫反应风险的情况下诱导很强的免疫反应。另一方面，这些taa在多数情况下只与其上确认了有taa的确切肿瘤相关，并且通常在许多个体肿瘤之间并不都共用taa。在含有肿瘤特定(相关)同种型蛋白的情况下，如果肽源自肿瘤(相关)外显子也可能出现肽肿瘤特异性(或相关性)。
17、e)由异常翻译后修饰产生的taa：此类taa可能由肿瘤中既不具有特异性也不过量表达的蛋白产生，但其仍然具有肿瘤相关性(该相关性由主要对肿瘤具有活性的翻译后加工所致)。此类taa产生于变糖基化模式的改变，导致肿瘤产生针对muc1的新型表位或在降解过程中导致诸如蛋白拼接的事件，这可能具有也可能不具有肿瘤特异性。
18、f)肿瘤病毒蛋白：这些tta是病毒蛋白，可在致癌过程中发挥关键作用，并且由于它们是外源蛋白(非人源蛋白)，所以能够激发t细胞反应。这类蛋白的例子有人乳头状瘤16型病毒蛋白、e6和e7，它们在宫颈癌中表达。
19、基于t细胞的免疫治疗靶向作用于主要组织相容性复合体(mhc)分子提呈的来源于肿瘤相关蛋白或肿瘤特异性蛋白的肽表位。肿瘤特异性t淋巴细胞所识别的抗原，即其表位，可以是源自所有蛋白类型的分子，如酶本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肽或其药用盐，所述肽包含选自SEQ ID NO：405、1至219、221至404和406至489的氨基酸序列，其中所述肽的总长度为8至16个氨基酸。
2.一种核酸，其编码根据权利要求1所述的肽。
3.一种重组宿主细胞，其包含根据权利要求1所述的肽或根据权利要求2所述的核酸。
4.一种制备根据权利要求1所述的肽的方法，所述方法包括：培养权利要求3所述的重组宿主细胞，并从所述重组宿主细胞或所述重组宿主细胞的培养基中分离出所述肽。
5.一种体外制备活化的T淋巴细胞的方法，所述方法包括将T细胞与载有抗原的人I类或II类MHC分子体外接触足以以抗原特异性方式活化所述T细胞的一段时间，所述人I类或II类MHC分子在合适的抗原提呈细胞表面或模拟抗原提呈细胞的人工结构表面上表达，其中所述抗原为权利要求1所述的肽。
6.根据权利要求5所述的方法制备的活化的T淋巴细胞，其中所述活化的T淋巴细胞选择性识别提呈权利要求1所述的肽的细胞。
7.一种药物组合物，其包括至少一种活性成分，所述活性成分选自权利要求1所述的肽或其药用
8.权利要求1所述的肽或其药用盐、权利要求2所述的核酸、权利要求3所述的重组宿主细胞或权利要求6所述的活化的T淋巴细胞在制备用于诊断、预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
9.一种套件，其包括：
10.一种提供用于诊断样本癌症的数据的体外方法，所述样本包括来自对象的细胞，所述方法包括：
...【技术特征摘要】
1.一种肽或其药用盐，所述肽包含选自seq id no：405、1至219、221至404和406至489的氨基酸序列，其中所述肽的总长度为8至16个氨基酸。
2.一种核酸，其编码根据权利要求1所述的肽。
3.一种重组宿主细胞，其包含根据权利要求1所述的肽或根据权利要求2所述的核酸。
4.一种制备根据权利要求1所述的肽的方法，所述方法包括：培养权利要求3所述的重组宿主细胞，并从所述重组宿主细胞或所述重组宿主细胞的培养基中分离出所述肽。
5.一种体外制备活化的t淋巴细胞的方法，所述方法包括将t细胞与载有抗原的人i类或ii类mhc分子体外接触足以以抗原特异性方式活化所述t细胞的一段时间，所述人i类或ii类mhc分子在合适的抗原提呈细胞表面或模拟抗原提呈细...
【专利技术属性】
技术研发人员：延斯·弗里切，奥利弗·施尔，哈普瑞特·辛格，托妮·维因斯申克，科莱特·宋，
申请(专利权)人：伊玛提克斯生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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