本发明专利技术公开了一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂包括盐酸头孢替安５００－６００重量份，无水碳酸钠１１０－１５０重量份。所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其稳定性好，纯度高。还公开了所述盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法，包括：分别称取处方量盐酸头孢替安和无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀。所述方法简单可行，且制备得到的盐酸头孢替安的稳定性好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成及制剂领域，更具体的说，本专利技术涉及的是一种盐酸头孢替安药物 组合物无菌粉针剂及其制备方法。
技术介绍
头孢替安是由日本武田公司研发，1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。 本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑林(cefazolin)接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠 埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆 菌等也有抗菌作用。临床使用稳定的二盐酸盐静注给药，用于治疗敏感菌所致的感染，如肺 炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。盐酸头孢替安的英文名称为Cefotiam Hydrochloride,其化学名称为(6R， 7R) -7--3--lH-四唑-5-基-硫甲基]-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。结构式如下(式1 )中国医药工业杂志2004， 35 (8)第507-508页，名称为"盐酸头孢替安合成路线图解" 的文章中公开了现有盐酸头孢替安合成路线图解，其中介绍了现有的几种合成盐酸头孢替安 的方法，这些方法步骤繁多，而且所得到的盐酸头孢替安产品外观颜色不佳，纯度不高。专利号为ZL01808592，名称为"头孢菌素中间体"的专利中公开一种盐酸头孢替安的制 备方法。在该专利技术中，公开了以四氢硼酸盐形式的7-ACA为原料，将其与三正丁基胺反应， 然后加入盐酸盐形式的2-甲酰氨基噻唑基乙酰氯进行反应，最后在上述反应的反应产物中加 入水和盐酸进行处理，得到二盐酸盐形式的头孢替安。该制备方法弥补了之前制备方法中原 料不易得、步骤繁多等缺陷，但该合成方法收率低，所得到的产品纯度也低。申请号为CN200610010235.4，名称为"头孢替安二水二盐酸盐的制备方法"的专利申请 中公开了一种头孢替安二水二盐酸盐的制备方法，所述方法以7-氨基头孢霉烷酸和-5-巯基-四氮唑反应制得硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-lH-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸]盐酸，然后反应产物与甲酰 胺基-噻唑基-4-乙酰氯反应，生成甲酰头孢替安，加入无机酸做溶剂，生成盐酸头孢替安粗 品，然后进一步精制得到盐酸头孢替安。该方法合成的头孢替安粗品含量高，色极好，杂质 残留的非常少。在头孢替安无菌粉的生产中，对成品头孢外观颜色在反应体系中加入硫代硫 酸钠试剂，使其外观颜色好，但是得到产品的收率低，且溶剂残留量高。综上所述，现有技术虽然已经公开了盐酸头孢替安的多种合成方法，但现有的合成方法 存在着所得到的盐酸头孢替安纯度低，步骤繁多，收率低等缺陷，于是，研究人员从现有技 术出发，通过选择好的合成方法，并严格控制每一步的工艺条件，从而达到解决现有技术的 缺陷的目的，有鉴于此，特提出此专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂。所述的盐酸头孢 替安药物组合物无菌粉针剂，其作为注射用盐酸头孢替安组合物时，稳定性好，纯度高。 为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂 包括盐酸头孢替安500-600重量份，无水碳酸钠110-150重量份，优选所述的组合物包括盐 酸头孢替安500重量份，无水碳酸钠121重量份，其中的盐酸头孢替安以头孢替安计。本专利技术所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法包括 (1)中间体l的制备以7-ACA为原料，在无水乙腈、三氟化硼乙醚络合物存在的条件下，与5-巯基-l-二甲氨 基-乙基-lH-四氮唑反应，再加入盐酸，然后用氨水调节pH值后得到中间体l;、中间体l(2)中间体2的制备在2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸中，分批边加边搅拌加入PC15，反应完毕后过滤得到中间体2;CH^COOHPCI 5H中间体2CI(3)中间体3的制备在中间体l中加入乙腈和三乙胺，冷却，得到中间体l溶液；在中间体2中加入乙腈:却，得到中间体2溶液，将中间体2溶液加入至中间体1溶液中，反应后得到中间，^; H，s^十。《似一 『油 N冷中问体i中间体20, OH中问体3(4) 盐酸头孢替安粗品的制备 将中间体3分批加入水和盐酸的混合溶液中，升温，再加入水和丙酮，然后进一步加丙酮，得到盐酸头孢替安粗品；(5) 盐酸头孢替安粗品的精制将盐酸头孢替安粗品在水中溶解，再加入活性炭进行吸附，粗滤脱炭，滤液用0.22微米 的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，后用丙酮洗涤，干燥后得到盐酸头孢替安。本专利技术所述的步骤(1)中，7-ACA、 5-巯基-l-二甲氨基-乙基-lH-四氮唑、三氟化硼这 三种物质的摩尔比为l: (1-1.5) : 3;优选所述的摩尔比为l: 1: 3。本专利技术中用氨水调节PH值时，氨水的浓度为25-28%的氨水，优选所述氨水的浓度为28% ，所述的百分比为质量百分比。本专利技术中在用氨水调节PH值后还包括过滤，干燥的步骤，其中干燥的温度为40-45。C。本专利技术所述的步骤(1)具体包括以7-ACA为原料，将其加入至无水乙腈中，在形成的 悬液中再加入5-巯基-1 -二甲氨基-乙基-1H-四氮唑形成混合溶液，将混合溶液的温度保持在 -5 51:时加入三氟化硼-乙醚络合物，混合均匀后在30-38。C下反应2-2. 5小时，再冷却后滴 加盐酸，用氨水调节PH值后得到中间体1。本专利技术所述的步骤(2)具体包括将2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸溶解在二氯甲烷中 ，冷却至-2(TC，分批加入PC15，加入的同时进行搅拌，搅拌的速度为110-130转/分钟，加 入完毕后，再继续进行搅拌1.5-3小时，搅拌的速度为60-80转/分钟，再经过滤、干燥后得 到中间体2。本专利技术所述的步骤(3)具体包括将中间体l悬浮在乙腈中，冷却至-15 -2(TC，滴加三乙胺后，将其搅拌均匀、再冷却至-35 -45°C，得到混合液；另将中间体2加到100m1 150ml乙腈中，预冷到-25 -35。C后加入前述混合液中，在-40 -45。C搅拌70 90分钟，升 温至-15 -25。C，获得晶体，再经过滤、-40-451:干燥后得中间体3。本专利技术所述的步骤(5)具体包括将盐酸头孢替安粗品，加入12-18"C的水进行溶解， 再加入活性炭进行吸附，活性炭的加入量为盐酸头孢替安粗品质量的5-8%，吸附时间为 25-40分钟，粗滤脱炭，所得滤液用O. 22微米的微孔滤膜精滤，精滤液加入丙酮析晶，再用 丙酮洗涤，干燥即得盐酸头孢替安。本专利技术中所述的步骤(4)具体包括将水和HC1 (37%)混合形成混合液，中间体3分批 缓慢加入至混合液中，升温至30-35度保持4-5小时，再加入水和丙酮；进一步加丙酮，将得 到的晶体干燥后得到盐酸头孢替安粗品。本专利技术的第二目的在于提供一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂的制备方法，所述的方法包括分别称取处方量盐酸头孢替安和无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀。下面对本专利技术进行详细描述一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂 包括盐酸头孢替安500-600重量份，无水碳酸钠110-150重量份，优选所述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂，其特征在于，所述的盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂包括盐酸头孢替安５００－６００重量份，无水碳酸钠１１０－１５０重量份，优选所述的药物组合物无菌粉针剂包括：盐酸头孢替安５００重量份，无水碳酸钠１２１重量份，其中的盐酸头孢替安以头孢替安计。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李明华，宋良伟，朱全明，
申请(专利权)人：山东罗欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]
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