【技术实现步骤摘要】
本公开属于生物医药领域，涉及靶向滋养层细胞表面糖蛋白抗原2的抗体药物偶联物，其包含相连接的抗体或其抗原结合片段、接头和细胞毒药物。本公开还涉及所述抗体药物偶联物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
1、trop-2全称为滋养层细胞表面糖蛋白抗原2，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(tacstd2)、表皮糖蛋白1(egp-1)、胃肠肿瘤相关抗原(ga733-1)、表面标志物1(m1s1)，是由染色体1p32区域的tacstd2基因编码表达的跨膜细胞表面糖蛋白，属于ga733蛋白家族，与上皮细胞黏附分子(epcam，又称为trop-1、tacstd1)有较高结构序列相似性，同源性达49％。
2、人trop-2蛋白具有约36kd分子量，包含亲水性的信号肽(第1-26位的氨基酸)、细胞外结构域(第27-274位的氨基酸)、细胞跨膜结构域(第275-297位的氨基酸)以及细胞内结构域(第298-323位的氨基酸)。其中细胞外结构域通常被认为与癌细胞的增殖、浸润、转移有关。
3、trop-2在肿瘤细胞中传递钙信号，且由于trop-2细胞内303号位丝氨酸残基通过属于ca2+依赖性蛋白激酶的蛋白激酶c(pkc)而磷酸化以及细胞内结构域具有pip2结合序列，表明其在肿瘤细胞中有信号传递功能。
4、已经报道了人trop-2在胃癌、肺癌、大肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多种上皮源性癌中过度表达。与此相对，其在正常组织中的表达则仅限于上皮区域的细胞，表达水平也比肿瘤细胞中低。这表明其与肿瘤形成有关。因此以t
5、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，adc)是结合了治疗性抗体的高特异性和细胞毒药物的高杀伤活性的一类药物，其中治疗性抗体部分与细胞毒药物部分通过中间的接头部分连接。针对trop-2靶点，已有文献报道开发抗体药物偶联物进行抗肿瘤的研究，但是有限的，更多可用的选择仍然是需要的。
技术实现思路
1、抗体药物偶联物(adc)
2、本公开提供了一种抗体药物偶联物，其包含抗trop-2抗体或其抗原结合片段和细胞毒药物，其中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段与细胞毒药物相偶联。
3、本公开提供了一种抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其包含抗trop-2抗体或其抗原结合片段。
4、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段可以与trop-2特异性结合。
5、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段结合人trop-2。在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段结合猴trop-2。
6、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段是鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体、fab片段、f(ab’)2片段、fd片段、fv片段、dab、单链fv(scfv)分子、单链fab(scfab)或纳米抗体。
7、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:17、5、11或48所示氨基酸序列的重链cdr(hcdr)1，包含seq id no:18、6、12、31、32、49或62所示氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:19、7或13所示氨基酸序列的hcdr3，包含seq idno:20、8、14或33所示氨基酸序列的轻链cdr(lcdr)1，包含seq id no:21、9、15或34所示氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:22、10、16或35所示氨基酸序列的lcdr3。
8、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:5所示氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:6所示氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:7所示氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:8所示氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:9所示氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:10所示氨基酸序列的lcdr3。
9、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:5所示氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:31所示氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:7所示氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:8所示氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:34所示氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:10所示氨基酸序列的lcdr3。
10、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:5所示氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:32所示氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:7所示氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:8所示氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:34所示氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:10所示氨基酸序列的lcdr3。
11、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:5所示氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:31所示氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:7所示氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:33所示氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:34所示氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:35所示氨基酸序列的lcdr3。
12、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:5所示氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:32所示氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:7所示氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:33所示氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:34所示氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:35所示氨基酸序列的lcdr3。
13、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:11所示氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:12所示氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:13所示氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:14所示氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:15所示氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:16所示氨基酸序列的lcdr3。
14、在一些实施方案中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:48所示氨基酸序列的hcdr1，包含seq本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其包含抗Trop-2抗体或其抗原结合片段，所述抗Trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:17、5、11或48所示氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:18、6、12、31、32、49或62所示氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ IDNO:19、7或13所示氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:20、8、14或33所示氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:21、9、15或34所示氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:22、10、16或35所示氨基酸序列的LCDR3。
2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗Trop-2抗体或其抗原结合片段包含：
3.一种抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化
4.根据权利要求3所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗Trop-2抗体或其抗原结合片段包含：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗Trop-2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:23、25、27、36、37、38、39、50、51、52、53、63、64或65所示氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:24、26、28、40、41、54、55、66或67所示氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗Trop-2抗体或其抗原结合片段包含：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗Trop-2抗体或其抗原结合片段包含：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗Trop-2抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗Trop-2抗体进一步包含重链恒定区和轻链恒定区，所述重链恒定区包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:29所示氨基酸序列相比具有1、2、3、4或5个氨基酸取代、缺失或插入的氨基酸序列，所述轻链恒定区包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列或者与SEQ ID NO:30所示氨基酸序列相比具有1、2、3、4或5个氨基酸取代、缺失或插入的氨基酸序列。
10.一种抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其包含抗Trop-2抗体，其中，所述抗Trop-2抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO:70所示氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸...
【技术特征摘要】
1.一种抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其包含抗trop-2抗体或其抗原结合片段，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：包含seq id no:17、5、11或48所示氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:18、6、12、31、32、49或62所示氨基酸序列的hcdr2，包含seq idno:19、7或13所示氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:20、8、14或33所示氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:21、9、15或34所示氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:22、10、16或35所示氨基酸序列的lcdr3。
2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：
3.一种抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其包含抗trop-2抗体或其抗原结合片段，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列如seq id no:27、63、64、65、23、25、36、37、38、39、50、51、52或53所示的重链可变区中的hcdr1、hcdr2和hcdr3，和氨基酸序列如seq id no:28、66、67、24、26、40、41、54或55所示的轻链可变区中的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
4.根据权利要求3所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或所述抗体药物偶联物、其立体异构体、其药学上可接受的盐的溶剂化物，其中，所述抗trop-2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与seq id no:23、25、27、36、37、38、39、50、51、52、53、63、64或65所示氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与seq id no:24、26、28、40、41、54、55、66或67所示氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈天玺，刘飞，徐同杰，丰巍伟，张颖，唐小齐，甄子朋，王晓金，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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