【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及依沙替康羟胺衍生物及其应用。
技术介绍
1、dna拓扑异构酶是广泛存在于生物体内的一类必需酶，通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解离作用，影响dna拓扑结构，其主要分为拓扑异构酶1(top1)与拓扑异构酶2(topo2)。相比top2抑制剂，top1制剂疗效高，抗瘤谱广，已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶酶。同时，多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等的top1量大大高于正常组织，且在s期肿瘤细胞中活性大幅提高，因此抑制topo1药物可选择性抑制增殖期肿瘤细胞dna复制，具有较好的选择性。
2、喜树碱酶top1具有抑制活性，尤其对top1-dna形成的复合物具有很强的抑制活性。拓扑异构酶1(top1)是喜树碱(cpt)及其类似物的主要靶点。因此，喜树碱对胃癌、食管癌、肺癌、膀胱癌等多种实体瘤都具有显著的疗效，是一种广谱的抗肿瘤活性药物。其中，伊立替康(irinotecan)，拓扑替康(topotecan)和贝洛替康(belotecan)已经在一些国家获批用于各种癌症的治疗。此外，dx-8951和sn38都分别成功作为抗体偶联药物(adc)的payload用于多种实体瘤的靶向治疗取得了显著的疗效而受到重视。目前，依沙替康具有毒副作用强、细胞穿透力差、在血液系统中的稳定性差的特点。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一系列新型依沙替康衍生物、其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，及其在抗肿瘤领域的应用。该些依沙替康衍生物，既具有较好的肿瘤
2、本专利技术的一方面，提供式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
3、
4、式中，r选自
5、其中，r1选自c1～c6烷基、氘代c1～c6烷基或c3～c6环烷基，其中所述c1～c6烷基或c3～c6环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
6、或，r1选自c1～c6烷基，所述c1～c6烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(ch2)j-取代进而形成c3～c6环烷基，其中j为1、2、3、4或5；
7、r2、r3各自独立地选自氢、c1～c6烷基、氘代c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基或c3～c6环烷基，
8、x、y各自独立选自o原子或不存在，条件是，x、y中至少有一个为o；
9、m、n各自独立地选自0、1、2或3。
10、在一实施方案中，r1选自c1～c6烷基或氘代c1～c6烷基；
11、优选地，r1选自-ch2-、-cd2-、-(ch2)2-或-ch(ch3)-；或，
12、r1选自c1～c3烷基，所述c1～c3烷基上同一个碳原子的两个氢原子同时被-(ch2)j-取代进而形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
13、优选地，r1选自
14、在一实施方案中，r2选自c1～c6烷基或氘代c1～c6烷基；
15、优选地，r2选自甲基、乙基或氘代甲基。
16、在一实施方案中，r3选自氢或c1～c6烷基。
17、m、n各自独立地选自0、1或2；
18、优选地，选自
19、在一实施方案中，x为o，y不存在或y为o，x不存在。
20、在一实施方案中，所述式(i)化合物为式(ⅱa)所示的化合物：
21、
22、式(ⅱa)中，r1、r2各自定义同式(i)化合物；
23、优选地，r1选自-ch2-、-cd2-、-(ch2)2-、-ch(ch3)-或
24、优选地，r2选自甲基、乙基或氘代甲基。
25、在一实施方案中，所述式(i)化合物为式(ⅱb)所示的化合物：
26、
27、式(ⅱb)中，r1、r2各自定义同式(i)化合物优选地，r1选自-ch2-、-cd2-、-(ch2)2-、-ch(ch3)-或
28、优选地，r2选自甲基、乙基或氘代甲基。
29、在一实施方案中，所述式(i)化合物为式(d1)～(d5)所示化合物：
30、
31、本专利技术的另一方面，提供上述任一项所述化合物的制备方法，其包括：
32、将依沙替康结构中的7,9-并环己烷的-2’(s)-氨基-和相应的含羟胺结构取代的化合物反应，制备依沙替康羟胺衍生物；
33、其中，
34、所述含羟胺结构取代的化合物中的氨基进行氨基保护，所述氨基保护的方法为通过氨基保护基团取代氨基上的氢；优选地，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基；
35、所述羟胺结构取代的化合物中的酰基基团选自羟胺取代的乙酰基、羟胺取代的丙酰基、羟胺取代的环丁烷甲酰基、羟胺取代的异恶唑烷-4’-甲酰基、羟胺取代的氘代乙酰基中的任意一种。
36、在一实施方案中，所述含羟胺结构取代的化合物选自中的任意一种。
37、在一实施方案中，所述制备方法包括将依沙替康7,9-并环己烷的-2’(s)-氨基和羟胺取代的乙酰基形成酰胺。
38、在一实施方案中，所述制备方法包括将依沙替康7,9-并环己烷的-2’(s)-氨基和羟胺取代的丙酰基形成酰胺。
39、在一实施方案中，所述制备方法包括将依沙替康7,9-并环己烷的-2’(s)-氨基和羟胺取代的环丁烷甲酰基形成酰胺。
40、在一实施方案中，所述制备方法包括将依沙替康7,9-并环己烷的-2’(s)-氨基和羟胺取代的异恶唑烷-4’-甲酰基形成酰胺。
41、在一实施方案中，所述制备方法包括将依沙替康7,9-并环己烷的-2’(s)-氨基和羟胺取代的氘代乙酰基形成酰胺。
42、本专利技术的再一方面，提供一种抗体偶联药物，其包含小分子药物、连接子以及抗体，其中，所述小分子药物包括上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
43、本专利技术的再一方面，提供一种药物组合物，其包括上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药和药学上可接受的辅料。
44、本专利技术的再一方面，提供上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药、所述的抗体偶联药物或所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
45、本专利技术的再一方面，提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药、抗体偶联药物或药物组合物的步骤。
46、上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药可以单独、联合或制备成抗体药物偶联物的形式用于癌症的治疗。
47、优选地，所述癌症包括食道腺癌、胃癌、食管癌、肺癌、肺鳞癌、乳腺癌、乳腺腺癌和膀胱癌细胞中的任意一种或多种。
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1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自C1～C6烷基或氘代C1～C6烷基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2选自C1～C6烷基或氘代C1～C6烷基；
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其中，R3选自氢或C1～C6烷基；
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其中，X为O，Y不存在或Y为O，X不存在。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其中，所述式(I)化合物为式(Ⅱa)或式(Ⅱb)所示的化合物：
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，所述式(I)化合物为式(D1)～(D5)所示化合物：
8.抗体偶联药物，其包含小分子药物、连接子以及抗体，其特征在于，所述小分子药物包括权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
9.药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前
10.权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药、权利要求8所述的抗体偶联药物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1选自c1～c6烷基或氘代c1～c6烷基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，r2选自c1～c6烷基或氘代c1～c6烷基；
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其中，r3选自氢或c1～c6烷基；
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其中，x为o，y不存在或y为o，x不存在。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其中，所述式(i)化合物为式(ⅱa)或式(ⅱb)所示的化合物：
7.根据权利要求1～6任一项所述的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，陆遥，汪小蓓，李德亮，盛国荣，李耀武，任冰涛，范婉格，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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