【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、老化与蛋白质稳态网络的机能失常相关，并干扰了关键信号传导途径，并且该老化通常与多种人类疾病相关。然而，难以将老化本身的影响与年龄相关疾病的影响分开(vilchez等人，2014)。
2、在过去的几十年中，一组医学病况急剧增加，这一组医学病况被统称为“蛋白质错误折叠病症”，包括阿尔茨海默病(ad)和2型糖尿病(dobson，2017)。这些蛋白质错误折叠疾病病症——一个世纪前几乎不为人知——现在正变得令人恐惧地普遍(chiti和dobson，2017)。这些“现代疾病”中的许多疾病可归因于这样一个事实，即我们现在生活在人类历史上前所未有的时代，并且随着年龄的增长，我们的保护机制失灵的风险更大(hipp等人，2014)。
3、迅速变得越来越明显的是，蛋白质错误折叠病症不仅对个体及其亲属具有巨大的影响，而且对整个社会也具有巨大的影响。
4、此外，这些病况的经济负担(因为需要对患者进行持续护理，通常长达数年)正在达到医疗保健系统都无法忽视的水平。例如，在美国，2015年仅广告的成本估计为2000亿美元，并且预计到2050年将超过1万亿美元；因此，在接下来的35年中，仅在美国ad患者的护理成本预计就将达到20万亿美元(阿尔茨海默氏协会(alzheimer'sassociation)——https://www.azm.org)。
5、超过30％的新合成的蛋白质由于翻译或翻译后过程中的错误而发生错误折叠(chiti和dobson，2017)。氧化应激是导致蛋白质解折叠的另一个因素
6、氧化应激在年龄相关性器官变化中的作用通常被认为是活性氧(ros)的增加伴随着老化，从而导致功能改变、发病率增加和寿命缩短(kregel和zliang，2007；jung和grune，2013)。需氧生物体经常遇到ros。细胞不断地产生氧化剂并产生抗氧化剂。尽管它们试图达到健康平衡，但生物体遇到许多情况，其中氧化剂水平不再与细胞的解毒系统同步，从而产生了一种潜在致命状况，其被称为氧化应激。
7、大量文献中存在关于各种动物物种的骨骼肌、心脏、皮肤、肝脏、淋巴细胞中氧化蛋白质的量增加的信息(jung和grune，2013)。氧化应激也已被证明在心血管疾病的引发和进展中具有主要作用，这些心血管疾病包括动脉粥样硬化和高血压、脑血管疾病(中风)、2型糖尿病、癌症、几种慢性神经退行性疾病(包括ad和帕金森病)、骨关节炎、骨质疏松、听力损失、年龄相关性黄斑变性等。心力衰竭是65岁及以上人群住院的首要原因，几乎所有患有心脏病或有心脏病危险的患者的氧化应激水平都有增强(jung和grune，2013；jung等人，2014)。
8、根据普遍接受的观点，由氧化应激产生的的错误折叠的蛋白和聚集的蛋白是关键病理发现，甚至是自然老化过程中的关键病理发现(reichmann等人，2018)。
9、长期以来，ros的积累被认为是老化和年龄相关疾病的主要促成因素，并且老化组织显示氧化损伤增加的这一事实仍然是无可争议的。
10、蛋白质是ros的主要细胞靶点之一。这在很大程度上是由于蛋白质中存在的大量氧化敏感的氨基酸侧链。最常观察到的氧化修饰涉及半胱氨酸和甲硫氨酸，它们与羟基自由基或hoc1的反应速率非常高。除了通常用于氧化还原调节蛋白质活性的大部分可逆的硫醇和甲硫氨酸氧化反应之外，蛋白质倾向于经历许多不可逆侧链修饰，包括硫醇过氧化、羰基化和二酪氨酸形成。新合成的多肽链特别脆弱，大概是因为侧链修饰直接影响新生蛋白质折叠。然而，成熟蛋白质也是敏感的。ros在局部解折叠事件期间与残基反应，从而使蛋白质的平衡移向解折叠和聚集。羟基自由基被认为是最具反应性的ros中的一种ros，并且一旦ros水平升高，这些羟基自由基则负责蛋白质、脂质和dna经历的大部分氧化损伤。广泛交联和疏水结合的蛋白质聚集体与脂质、碳水化合物和核酸的其他氧化产物结合，并倾向于在细胞内积累，从而产生诸如包涵体、海因茨体、蜡样色素、‘老年’色素和脂褐素等实体。大聚集体，包括淀粉样蛋白、无定形组装体或天然样组装体，与许多人类疾病和生理过程(包括老化和老化相关疾病)有关联(reichmann等人，2018)。
11、参与这些过程的一系列蛋白质(例如，运甲状腺素蛋白、胰岛素、(β-2-微球蛋白、超氧化物歧化酶)是天然折叠的。然而，参与蛋白质错误折叠病症的这些蛋白质中的绝大多数蛋白质尤其是那些相对较小的固有无序蛋白(idp)。无序主要存在于以其他方式结构良好的蛋白质内的固有无序区(idr)。因此，术语idp包括含有idr的蛋白以及完全无序的蛋白。固有无序系统也可以在以其他方式折叠的较大蛋白质诸如淀粉样蛋白-β肽和凝溶胶蛋白的促淀粉样片段蛋白水解后产生。由于idp缺乏稳定的3d结构，因此idp对其环境极其敏感，比有序蛋白敏感得多。此外，这种缺乏固定结构的情况通常与idp的极端结合混杂相关(breydo等人，2017)。
12、表1中列出了对人类疾病重要的促淀粉样idp的示例性示例。促淀粉样idp的最著名的示例包括淀粉样蛋白β(aβ)肽、tau(ad)、α-突触核蛋白(帕金森病(pd)和其他突触核蛋白病)、tar dna结合蛋白43(tdp-43)、肉瘤融合(fus)蛋白(肌萎缩性侧索硬化症(als))和亨廷顿蛋白(亨廷顿病)。许多人类功能性淀粉样蛋白(细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白(cpeb)、t细胞限制性细胞内抗原-1(tia-1)、前黑色素体蛋白17(pme117)、分泌肽激素)和细胞周期相关蛋白，包括p53、p27、p21(细胞周期、细胞凋亡)。
13、百分之二十的细胞蛋白被归类为idp，并且预计多达41％的真核生物蛋白质组含有idr。蛋白质在序列、结构或功能上没有明显的相似性。
14、蛋白质所采用的不同构象状态涉及一系列高度复杂的平衡，其在正常运作的生命系统中的热力学和动力学由其内在氨基酸序列以及通过降解过程和其他复杂的质量控制机制决定。
15、细胞中的蛋白质质量控制由蛋白质稳态(蛋白质内稳态)网络维持，该蛋白质稳态网络由蛋白质合成、蛋白质折叠复合物和蛋白质降解机制系统组成。
16、蛋白质组失衡伴随着广泛的蛋白质聚集，其中超过溶解度的丰富蛋白质对总负荷的贡献最大。
17、(walther等人，2017)
18、因此，错误折叠的蛋白质的清除对于细胞存活是关键的，因为错误折叠改变了蛋白质的三维结构，从而损害其生物活性并增加其形成毒性聚集体的倾向(hartl，2017)。
19、长期以来，通过调节蛋白水解机制调控蛋白质浓度已被证实是用于开发针对不同的老化和老化相关性人类疾病的治疗方案的有前景的环境，这些人类疾病诸如为神经退行性变、癌症和自身免疫、老化和老化相关疾病。
20、因此，提高蛋白水解能力提供了维持蛋白质内稳态的重要方法(njomen和tepe，2019)。...
【技术保护点】
1.本专利技术方法基于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)复合物拮抗剂提高蛋白酶体活性的模型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂直接激活20S蛋白酶体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂间接激活20S蛋白酶体。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂激活蛋白酶体20S亚单位的作用，包括胰凝乳蛋白酶样活性、胰蛋白酶样活性和半胱天冬酶样活性。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂主要独立于UPS(泛素-ATP依赖性蛋白水解)来激活所述蛋白酶体20S亚单位。
6.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了与对作为靶点的所述蛋白酶体20S的激活有关的新治疗方案。
7.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了通过提高所述蛋白酶体活性来治疗由氧化损伤和/或蛋白质错误折叠病症所引起的疾病的组合物和方法。
8.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了用于治疗
9.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了用于治疗与促淀粉样固有无序蛋白相关的氧化损伤和/或蛋白质错误折叠疾病的组合物和方法，所述促淀粉样固有无序蛋白选自表l上显示的蛋白和相关疾病。
10.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了用于在年龄依赖性蛋白酶体胰蛋白酶样活性、胰凝乳蛋白酶样活性和半胱天冬酶样活性降低时进行治疗的组合物和方法。
11.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了通过提高所述蛋白酶体活性以及调节所述蛋白质稳态网络而有效改善老化和年龄相关疾病的发作和/或进展的组合物和方法。
12.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了以下组合物和方法，所述组合物和方法不仅有效治疗疾病，而且更重要的是有效预防与所述蛋白质稳态网络的机能失常相关的疾病的病因，所述蛋白质稳态网络的机能失常包括氧化损伤蛋白和/或错误折叠的蛋白的积累。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述老化相关疾病选自但不限于充血性心力衰竭、心肌梗塞、痴呆、中风、大多数癌症、糖尿病和代谢疾病、肾功能障碍、慢性肺病、骨质疏松症、关节炎、失明虚弱、少肌症、跌倒、失禁和轻度认知障碍以及许多其他疾病。
14.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了有效保护、减轻或治疗所述老化症状的组合物和方法。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了有效减轻或治疗所述老化症状的组合物和方法，所述方法包括减轻或缓解：对感染的易感性、中暑或体温过低的风险；脊柱骨变薄、骨折、关节变化(从轻微僵硬到严重关节炎)；肌肉量和肌肉力量的丧失(少肌症)、弯腰姿势、行动迟缓和受限；手的力量和灵活性的降低，包括“手和手指的力量以及控制次最大捏力和保持稳定的精确的捏的姿势的能力、手动速度、手的感觉在内”；虚弱，即力量、身体活动、身体表现和能量下降的综合征；最大摄氧量和最大心率下降；便秘、尿失禁；思维、记忆和思考减慢，反射和协调能力下降以及平衡困难；视敏度降低、周围视觉减弱、听力丧失；皮肤起皱和松弛、毛发变白或变灰、体重减轻，部分是由于肌肉组织流失；眼睛睫状肌力量丧失，导致难以聚焦近处物体，或老花眼；更年期，通常发生在44岁和58岁之间；动脉弹性丧失，并因此导致血管硬化、动脉粥样硬化，从而导致心血管疾病(例如，中风和心脏病发作)，所述心血管疾病是全球最常见的死亡原因。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述NMDAR拮抗剂的使用提供了有效预防与年龄相关的主要身体系统的症状的组合物和方法，所述与年龄相关的主要身体系统的症状包括：细胞、器官和组织：细胞分裂能力变差、端粒缩短、氧化产物积累、细胞间结缔组织僵硬、许多器官的最大功能能力降低；心脏和血管：心脏的壁厚变大、心肌变得效率较低(需要更努力才能泵送相同量的血液)、主动脉(身体的主要动脉)变得更厚、更硬并且更不灵活、身体的许多动脉，包括向心脏和脑供血的动脉，慢慢发展成动脉粥样硬化，尽管有些人的病况从未变得严重；生命体征：身体更难控制其温度、运动后心率需要更长时间恢复正常；骨骼、肌肉、关节：骨骼变得更薄并且更不结实、关节变得更硬并且更不灵活、关节中的软骨和骨骼开始变弱、肌肉组织变得不那么粗大并且不那么强...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.本发明方法基于n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)复合物拮抗剂提高蛋白酶体活性的模型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂直接激活20s蛋白酶体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂间接激活20s蛋白酶体。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂激活蛋白酶体20s亚单位的作用，包括胰凝乳蛋白酶样活性、胰蛋白酶样活性和半胱天冬酶样活性。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂主要独立于ups(泛素-atp依赖性蛋白水解)来激活所述蛋白酶体20s亚单位。
6.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了与对作为靶点的所述蛋白酶体20s的激活有关的新治疗方案。
7.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了通过提高所述蛋白酶体活性来治疗由氧化损伤和/或蛋白质错误折叠病症所引起的疾病的组合物和方法。
8.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于治疗蛋白质稳态网络的机能失常的组合物和方法，所述蛋白质稳态网络的机能失常干扰了关键信号传导途径，并且经常与多种人类疾病相关。
9.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于治疗与促淀粉样固有无序蛋白相关的氧化损伤和/或蛋白质错误折叠疾病的组合物和方法，所述促淀粉样固有无序蛋白选自表l上显示的蛋白和相关疾病。
10.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于在年龄依赖性蛋白酶体胰蛋白酶样活性、胰凝乳蛋白酶样活性和半胱天冬酶样活性降低时进行治疗的组合物和方法。
11.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了通过提高所述蛋白酶体活性以及调节所述蛋白质稳态网络而有效改善老化和年龄相关疾病的发作和/或进展的组合物和方法。
12.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了以下组合物和方法，所述组合物和方法不仅有效治疗疾病，而且更重要的是有效预防与所述蛋白质稳态网络的机能失常相关的疾病的病因，所述蛋白质稳态网络的机能失常包括氧化损伤蛋白和/或错误折叠的蛋白的积累。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述老化相关疾病选自但不限于充血性心力衰竭、心肌梗塞、痴呆、中风、大多数癌症、糖尿病和代谢疾病、肾功能障碍、慢性肺病、骨质疏松症、关节炎、失明虚弱、少肌症、跌倒、失禁和轻度认知障碍以及许多其他疾病。
14.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了有效保护、减轻或治疗所述老化症状的组合物和方法。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了有效减轻或治疗所述老化症状的组合物和方法，所述方法包括减轻或缓解：对感染的易感性、中暑或体温过低的风险；脊柱骨变薄、骨折、关节变化(从轻微僵硬到严重关节炎)；肌肉量和肌肉力量的丧失(少肌症)、弯腰姿势、行动迟缓和受限；手的力量和灵活性的降低，包括“手和手指的力量以及控制次最大捏力和保持稳定的精确的捏的姿势的能力、手动速度、手的感觉在内”；虚弱，即力量、身体活动、身体表现和能量下降的综合征；最大摄氧量和最大心率下降；便秘、尿失禁；思维、记忆和思考减慢，反射和协调能力下降以及平衡困难；视敏度降低、周围视觉减弱、听力丧失；皮肤起皱和松弛、毛发变白或变灰、体重减轻，部分是由于肌肉组织流失；眼睛睫状肌力量丧失，导致难以聚焦近处物体，或老花眼；更年期，通常发生在44岁和58岁之间；动脉弹性丧失，并因此导致血管硬化、动脉粥样硬化，从而导致心血管疾病(例如，中风和心脏病发作)，所述心血管疾病是全球最常见的死亡原因。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了有效预防与年龄相关的主要身体系统的症状的组合物和方法，所述与年龄相关的主要身体系统的症状包括：细胞、器官和组织：细胞分裂能力变差、端粒缩短、氧化产物积累、细胞间结缔组织僵硬、许多器官的最大功能能力降低；心脏和血管：心脏的壁厚变大、心肌变得效率较低(需要更努力才能泵送相同量的血液)、主动脉(身体的主要动脉)变得更厚、更硬并且更不灵活、身体的许多动脉，包括向心脏和脑供血的动脉，慢慢发展成动脉粥样硬化，尽管有些人的病况从未变得严重；生命体征：身体更难控制其温度、运动后心率需要更长时间恢复正常；骨骼、肌肉、关节：骨骼变得更薄并且更不结实、关节变得更硬并且更不灵活、关节中的软骨和骨骼开始变弱、肌肉组织变得不那么粗大并且不那么强壮；消化系统：食物通过消化系统的运动变得较慢，胃、肝、胰腺和小肠产生较少量的消化液；脑和神经系统：脑和脊髓中的神经细胞的数量减少、神经细胞之间连接的数量减少、大脑中可能形成异常结构，所述异常结构被称为淀粉样蛋白、斑块和缠结、认知障碍(诸如记忆和/或定向障碍)或整体机能(总体机能，包括日常生活活动)障碍和/或减缓或逆转整体或认知障碍的进行性恶化、年龄相关情绪焦虑；眼睛和耳朵：视网膜变得更薄、虹膜变得更硬、晶状体变得不那么清晰、耳道的壁变得更薄、耳膜变得更厚；皮肤、指甲和头发：皮肤变得更薄并且变得不那么有弹性、汗腺产生的汗液较少、指甲长得更慢、毛发变灰并且有些不再生长。
17.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于预防或治疗与蛋白质毒性病症相关的老化的组合物和方法，所述老化经常与多种人类疾病相关。
18.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于治疗与所述蛋白质稳态网络的机能失常相关的老化的组合物和方法，所述老化干扰了关键信号传导途径，并且经常与多种人类疾病相关。
19.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于治疗与所述蛋白质稳态网络机能失常相关的老化的组合物和方法，所述蛋白质稳态网络的机能失常包括氧化损伤蛋白和/或错误折叠的蛋白的积累。
20.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了防止所述蛋白质稳态网络机能失常从而延长寿命的组合物和方法，所述蛋白质稳态网络机能失常包括氧化损伤蛋白和/或错误折叠的蛋白的积累。
21.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于通过直接靶向氧化损伤蛋白以使细胞解毒而使所述具有氧化损伤蛋白的细胞解毒的组合物和方法。
22.根据权利要求1-21所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于增加受试者的运动活动从而延长健康寿命的组合物和方法。
23.根据权利要求1-22所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了既延长健康寿命又延长寿命的药物。
24.根据权利要求1-10、21、22所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了通过减少所述氧化蛋白的量来维持和增加肌肉量、肌肉力量和肌肉功能的组合物和方法。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了维持和增加肌肉量、肌肉力量和肌肉功能从而提供对葡萄糖和脂肪氧化的调节的组合物和方法。
26.根据权利要求24和25所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了维持和增加肌肉量、肌肉力量和肌肉功能的组合物和方法，所述组合物和方法预防和/或代谢综合征，所述代谢综合征包括(i)线粒体功能障碍，所述线粒体功能障碍引起各种skm病变诸如少肌症和肌营养不良；(ii)：由炎症和氧化应激引起的炎性肌病，诸如皮肌炎、多肌炎、坏死性自身免疫性肌炎和散发性包涵体肌炎；以及(iii)慢性疾病，所述慢性疾病引起skm损伤，诸如2型糖尿病、肥胖症、慢性肾病和慢性阻塞性肺病，这些综合症通常导致患者的生活质量随着时间的推移下降并增加患者的死亡率。
27.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了通过维持和/或改善心肌的功能来预防和/或治疗心脏病的组合物和方法，并且所述组合物和方法在改善由于氧化应激引起的缺血/再灌注损伤和老化诱导的心肌病后的心脏功能障碍的发作和/或进展方面是有效的，所述氧化应激是所述缺血/再灌注损伤和老化诱导的心肌病后的心脏功能障碍的主要原因。
28.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了通过维持和/或改善脂质-蛋白质稳态网络的功能来预防和/或治疗老化过程中脂肪生成和脂质积累的组合物和方法。
29.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用通过激活蛋白酶体来调节蛋白质稳态网络的机能失常提供了用于有效治疗、甚至预防肥胖症和肥胖症相关病症的组合物和方法，所述蛋白质稳态网络的机能失常包括氧化损伤蛋白和/或错误折叠的蛋白的积累，所述肥胖症相关病症包括心血管疾病、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常。
30.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用通过激活蛋白酶体来调节蛋白质稳态网络的机能失常提供了用于有效治疗、甚至预防神经退行性疾病的组合物和方法，所述蛋白质稳态网络的机能失常包括氧化损伤蛋白和/或错误折叠的蛋白的积累，所述神经退行性疾病选自由包括抗癌治疗在内的病理性损伤所引起的神经退行性变、脑缺血、外伤性脑损伤、周围神经病变、脑缺血、脉络膜新生血管、视网膜神经节细胞损失、长期脑震荡后遗症、降低阿尔茨海默病的星形胶质细胞的神经毒性作用、癫痫发作等等。
31.根据权利要求20、21所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了用于通过直接靶向氧化损伤蛋白以使细胞解毒而使所述具有氧化损伤蛋白的细胞解毒，从而预防和/或治疗包括皮肤皱纹、皮肤松弛和皮肤上的老年斑以及起皱在内的皮肤老化症状、毛发变白或变灰以及脱发的组合物和方法。
32.根据权利要求21和31所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了以下组合物和方法，所述组合物和方法用于通过诱导所述20s蛋白酶体复合物的活性使所述具有氧化损伤蛋白和脂质的细胞解毒，因此能够用于化妆品中。
33.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了预防和/或治疗眼部病变的组合物和方法，所述眼部病变包括与氧化应激相关的年龄相关性黄斑变性、白内障、青光眼和糖尿病性视网膜病变，所述氧化应激是对眼部疾病影响最大的因素之一，直接影响自噬活动的过程，可能由于蛋白酶体活性降低而发生的自噬活动过程是潜在毒性的未折叠蛋白/错误折叠的蛋白以及蛋白质聚集体的积累。
34.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用证明，在所述nmdar阻断剂存在下提高的蛋白酶体活性减少了丝氨酸消旋酶，从而减少了l-丝氨酸到d-丝氨酸的转化，所述丝氨酸消旋酶在由任何神经损伤引起的神经退行性疾病中起作用。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述nmdar阻断剂减少了丝氨酸消旋酶，从而减少了l-丝氨酸到d-丝氨酸的转化，所述丝氨酸消旋酶在与d-丝氨酸增加有关的神经退行性蛋白病中起作用，所述神经退行性蛋白病包括选自脑缺血、外伤性脑损伤、周围神经病变、脑缺血、脉络膜新生血管、脑机能亢进综合征、视网膜神经节细胞损失、脑震荡的长期后遗症、癫痫发作、糖尿病患者视网膜神经节细胞损失、慢性社交挫败应激和其他神经退行性疾病。
36.根据权利要求34和35所述的方法，其中所述nmdar阻断剂减少了丝氨酸消旋酶，所述丝氨酸消旋酶通过以不同的方式减少星形胶质细胞毒性作用来预防或治疗许多神经元疾病。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述与星形胶质细胞毒性作用相关的神经元疾病选自糖尿病性视网膜病变中的微血管损伤、外伤性脑损伤后的突触损伤、神经元过度激活、脉络膜新生血管、阿尔茨海默病的病理性症状和神经退行性变。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述nmdar阻断剂减少了丝氨酸消旋酶，从而预防和/或治疗精神分裂症和其他心理疾病，因为所述丝氨酸消旋酶在这些疾病的发病机理中发挥作用。
39.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了预防和/或治疗患者的肾病的组合物和方法，所述肾病是由于老化、高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、肥胖症和其他因素导致的氧化损伤蛋白和/或错误折叠的蛋白的增加而引起的，或者所述组合物和方法用于治疗有需要的患者的疾病发作或降低其疾病发作的可能性，包括向所述受试者施用有效量的nmdar阻断剂。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述肾病是由不同原因引起的急性和慢性肾病。
41.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了预防和/或治疗包括癌症在内的细胞增殖性疾病的组合物和方法。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述细胞增殖性疾病和/或癌症伴随有患者中由蛋白质未折叠/错误折叠应激引起的未折叠蛋白反应(upr)增加。
43.根据权利要求1-10、41、42所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了通过减少或预防所述未折叠蛋白的积累以及随后的upr来预防、减少或甚至治疗所述细胞增殖性疾病的组合物和方法，其中所述upr改变癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述细胞增殖性疾病涵盖特征在于畸变细胞生长、优选异常增加的细胞增殖的多种病况，诸如蛋白病细胞增殖性疾病、病症和/或病况包括但不限于癌症、免疫介导的应答和疾病(例如，移植排斥、移植物抗宿主病、对基因疗法的免疫反应、自身免疫性疾病、病原体诱导的免疫失调等)、某些循环系统疾病和某些神经退行性疾病。
45.根据权利要求41、42所述的方法，其中所述癌症疾病选自但不限于癌、白血病和淋巴瘤，诸如皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、周围t细胞淋巴瘤、与人类嗜t细胞病毒(htlv)相关的淋巴瘤，诸如成人t细胞白血病/淋巴瘤(atll)、b细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、急性髓系白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、间皮瘤、成人常见实体瘤，诸如头颈癌(例如，口腔癌、喉癌和食管癌)、泌尿生殖系统癌症(例如，前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)、肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑素瘤和其他皮肤癌、胃癌、中枢神经系统(cns)的肿瘤、神经外胚层癌、脊枢椎肿瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、肝癌和甲状腺癌和/或儿童期实体瘤，诸如脑肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、维尔姆斯瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤。
46.根据权利要求41、45所述的术语“癌症”还包括癌症转移。
47.根据权利要求42所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了通过降低upr来提高癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性的组合物和方法。
48.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了预防和/或治疗患者中伴随内质网(er)应激的疾病、或者治疗患者的疾病发作或降低其疾病发作的可能性的组合物和方法。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述er应激相关疾病选自但不限于代谢疾病，包括胰岛素抵抗、动脉硬化、糖尿病、肥胖症、酒精性和非酒精性脂肪肝病、高脂血症；癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺肿瘤；免疫系统相关疾病，包括病毒感染、细菌感染、白癜风、类风湿性关节炎、1型糖尿病；并且已知许多神经系统疾病与er应激相关，这些神经系统疾病包括脑缺血、睡眠呼吸暂停、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、朊病毒病、帕金森病和亨廷顿病和神经丝氨酸蛋白酶抑制剂包涵体家族性脑病。
50.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了预防和/或治疗伴随有自噬功能障碍的疾病的组合物和方法，所述自噬功能障碍与所述蛋白质稳态网络机能失常相关，所述蛋白质稳态网络机能失常包括氧化损伤蛋白和/或错误折叠的蛋白的积累。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述与自噬功能障碍相关的疾病选自但不限于成人神经退行性疾病，包括帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、神经元蜡样脂褐素沉积症、暴发性神经退行性变、路易体痴呆；小儿神经发育障碍，包括脊髓小脑性共济失调、皮质萎缩和癫痫、儿童期发作型神经退行性变、bpan、痉挛性四肢瘫痪和脑异常、原发性小头畸形、遗传性痉挛性截瘫、共济失调伴痉挛症、雷特综合症、joubert综合征、脑白质病、青少年期发作型肌张力障碍、cednik综合征、佩梅样病症、west综合征；遗传性神经病变，包括ii型感觉和自主神经病变、腓骨肌萎缩症、if型感觉和自主神经病变、远端遗传性运动神经病变；眼科疾病，包括原发性开角型青光眼、白内障；心脏和骨骼肌病，包括danon心肌病、伴镶边空泡远端肌病、扩张型心肌病、散发性包涵体肌炎、x连锁肌病伴过度自噬；炎性病症，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、儿童期哮喘；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、糖尿病、其他自身免疫性疾病；传染病，包括结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌；骨骼病症，包括骨硬化病、佩吉特骨病、卡斯钦-贝克病；先天性多系统病症，包括整体发育异常、vici综合征、zellweger综合征、糖基化障碍伴自噬缺陷症、zimmerman-laband综合征、hermansky-pudlak综合征、多系统蛋白病。
52.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述nmdar拮抗剂的使用提供了预防和/或治疗伴随有...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。