System.ArgumentOutOfRangeException: 索引和长度必须引用该字符串内的位置。 参数名: length 在 System.String.Substring(Int32 startIndex, Int32 length) 在 zhuanliShow.Bind() 一种四嗪连接子及其制备方法技术_技高网

一种四嗪连接子及其制备方法技术

技术编号:43587636 阅读:7 留言:0更新日期:2024-12-06 17:51
本发明专利技术提供了一种四嗪连接子的制备方法,属于化学合成技术领域。该方法包括:将四嗪化合物进行酸胺缩合和脱叔丁酯反应,逐个接上甘氨酸形成链R1,然后与链R2进行缩合反应,得到最终产物四嗪连接子。通过控制链R1中甘酰胺键的个数,可调节该产物四嗪连接子的亲水性,从而使其应用于水基药物递送系统。本发明专利技术的合成工艺,原料便宜,反应后处理简单,可实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种四嗪连接子及其制备方法,属于化学合成。


技术介绍

1、四嗪化合物曾多用于全合成、高能化合物和配位化学领域。随着近年来相关生物正交化学的发现,开始作为分子影像和化学生物学中重要的探针分子,在多样化的生物医学研究中发挥了新的功能。例如,它可作为核医学分子影像探针,进行相关肿瘤靶向性pet、spect分子影像;可作为一个储存荧光并定向释放的媒介,提高活体光学成像的分辨率和检测灵敏度;也可用于相关疾病的体外荧光检测。另外,四嗪还在阐明蛋白的结构功能、药物的靶向递送及新型生物材料的制备等方面有着重要应用。

2、目前,在药物递送系统开发领域中,四嗪结构被开发成药物连接子的合成报道相对较少,较多的为疏水脂肪链或者是特定的peg链,而peg链很难实现重复单元的精准调控。另外,市面上可购的四嗪连接子量少,且价格昂贵。因此,开发出新颖、高效的四嗪连接子合成方法意义重大。


技术实现思路

1、本专利技术提供了一种新的四嗪连接子结构及其制备方法,以获得所需亲水效果的连接子。本专利技术四嗪连接子可与巯基封端的peg进行偶联,并且利用四嗪结构与带有反式环辛烯修饰的药物快速地发生生物正交反应,形成生物相容性较优的载药系统,用于药物递送系统的开发;也可用于adc药物连接子的研发。

2、实现上述目的的技术方案如下:一种四嗪连接子的制备方法,包括以下步骤:

3、将4-(6-甲基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯甲酸与甘氨酸叔丁酯进行缩合后进行脱叔丁酯反应,以连接上一个氨基,反应式如下:

4、

5、将产物不断重复上述缩合、脱叔丁酯反应,形成具有n个甘氨酸的化合物(i):

6、

7、然后与具有氨基的马来酰亚胺化合物进行缩合反应,得终产物四嗪连接子。

8、作为本领域的常用技术手段,反应结束后对化合物i进行提纯,一般采用混合溶剂重结晶的方法,溶剂优选为水,乙醇,甲醇。

9、本专利技术的某些实施例中,上述4-(6-甲基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯甲酸是以对氰基苯甲酸为原料,与乙腈、水合肼反应制得的;其中,水合肼浓度为50wt%-80wt%;反应温度为50-80℃;反应时间优选为12-48h。

10、

11、在本专利技术的某些实施例中,所述酸胺缩合反应为:将含有羧基的四嗪化合物、甘氨酸叔丁酯分散在溶剂中,加入碱和酸胺缩合试剂,室温下反应12h~~24h,实现4-(6-甲基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯甲酸、甘氨酸叔丁酯的酸胺缩合;所述甘氨酸叔丁酯用量为1-2当量,优选为1.1-1.5当量。

12、其中,酸胺缩合试剂为hatu,hbtu,dcc,edci,t3p,用量为1.1-2当量。碱为三乙胺、dipea、dmap等,优选为dipea;用量为1.1-2当量。

13、酸胺缩合反应溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂,优选为dmf,dcm,thf,二氧六环;所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量,一般来讲,按照固液比5.0ml/g~20ml/g配置溶剂用量。

14、在本专利技术的某些实施例中,脱叔丁酯反应为:将含有叔丁酯的四嗪化合物与叔丁酯保护试剂一起均匀分散在溶剂中,浓缩后加水析出红色固体,即得到脱除叔丁酯后的含羧基的四嗪化合物,反应温度优选为0-30℃;反应时间优选为4-12h。其中,叔丁酯保护试剂优选为三氟乙酸、甲酸,其含量为2ml/g~10ml/g,更优选为三氟乙酸。反应溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂,优选为dcm,thf。所述溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量,一般来讲,按照固液比5.0ml/g~20ml/g配置溶剂用量。

15、在本专利技术的某些实施例中,具有氨基的马来酰亚胺化合物为r2,其结构式为:

16、

17、其与化合物(i)的反应式如下:

18、

19、在本专利技术的某些实施例中,化合物(i)与具有氨基的马来酰亚胺化合物进行缩合反应,采用缩合试剂,所述edci,hatu或t3p,用量为1.1-2当量。反应温度优选为0-40℃;反应时间优选为12-24h。反应溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂,优选为dmf,dcm,thf,乙酸乙酯;所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量,一般来讲,按照固液比5.0ml/g~25ml/g配置溶剂用量。

20、通过试验证明,通过本专利技术的方案,至少可以实现n=1~10范围内的有效合成,且在该范围内,能够充分满足连接子的各种亲水性需求,从而使其有效应用于水基药物递送系统。

21、本专利技术的有益效果在于:该制备方法的原料成本低、反应条件温和、后处理简单、收率较高,可实现工业化生产。

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【技术保护点】

1.一种四嗪连接子的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

2.根据权利要求1所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,4-(6-甲基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯甲酸是以对氰基苯甲酸为原料,与乙腈、水合肼反应制得的;其中,水合肼浓度为50%-80%;反应温度为50-80℃;反应时间优选为12-48h。

3.根据权利要求1所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,所述酸胺缩合反应为:将含有羧基的四嗪化合物、甘氨酸叔丁酯分散在溶剂中,加入碱和酸胺缩合试剂,室温下反应12h~24h,实现4-(6-甲基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯甲酸、甘氨酸叔丁酯的酸胺缩合;所述甘氨酸叔丁酯用量为1-2当量,优选为1.1-1.5当量。

4.根据权利要求3所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,酸胺缩合试剂为HATU,HBTU,DCC,EDCI,T3P,用量为1.1-2当量。

5.根据权利要求3所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,碱为三乙胺、DIPEA、DMAP等,优选为DIPEA;用量为1.1-2当量。

6.根据权利要求1所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,脱叔丁酯反应为:将含有叔丁酯的四嗪化合物与叔丁酯保护试剂一起均匀分散在溶剂中,浓缩后加水析出红色固体,即得到脱除叔丁酯后的含羧基的四嗪化合物。

7.根据权利要求6所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,叔丁酯保护试剂优选为三氟乙酸、甲酸,其含量为2mL/g~10mL/g,更优选为三氟乙酸。

8.根据权利要求1所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,具有氨基的马来酰亚胺化合物为R2,其结构式为:

9.根据权利要求8所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,化合物(I)与具有氨基的马来酰亚胺化合物进行缩合反应,采用缩合试剂,所述EDCI,HATU或T3P,用量为1.1-2当量。

10.如权利要求1-9任一项制备方法制备得到的四嗪连接子。

...

【技术特征摘要】

1.一种四嗪连接子的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

2.根据权利要求1所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,4-(6-甲基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯甲酸是以对氰基苯甲酸为原料,与乙腈、水合肼反应制得的;其中,水合肼浓度为50%-80%;反应温度为50-80℃;反应时间优选为12-48h。

3.根据权利要求1所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,所述酸胺缩合反应为:将含有羧基的四嗪化合物、甘氨酸叔丁酯分散在溶剂中,加入碱和酸胺缩合试剂,室温下反应12h~24h,实现4-(6-甲基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯甲酸、甘氨酸叔丁酯的酸胺缩合;所述甘氨酸叔丁酯用量为1-2当量,优选为1.1-1.5当量。

4.根据权利要求3所述的四嗪连接子的制备方法,其特征在于,酸胺缩合试剂为hatu,hbtu,dcc,edci,t3p,用量为1.1-2当量。

5.根据权利要求3所述的四嗪连接子的制...

【专利技术属性】
技术研发人员:易立方超潘得成
申请(专利权)人:智元柏迈杭州科技有限公司
类型:发明
国别省市:

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