【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及acsl1在缓解、治疗神经退行性疾病中的应用。
技术介绍
1、帕金森病(parkinson's disease，pd)是全球第二大神经退行性疾病，主要症状表现为震颤、僵直、运动迟缓和步态异常等，其确切致病机制复杂，目前尚无有效的治疗方法延缓或阻止病情进展。近年来，小胶质细胞(microglia)在pd发生发展过程中，已经从神经系统中的“配角”转变为相对重要的角色。神经退行性信号出现后，具备免疫监视能力的小胶质细胞被激活、迁移并聚集到黑质区域，转变为异常活跃的病理状态，促进寡聚化α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)的扩散、释放有毒化合物和进行突触异常修剪，是pd早期诊断及治疗的潜在靶细胞。
2、基于单细胞测序和多组学最新研究表明，神经退行性疾病进程中的小胶质细胞异质性显著且具有分子多样性，并与疾病进展密切相关，如阿尔兹海默症中的trem2high、cspg4high及galectin-3high亚群，创伤性脑损伤中的tdp-43high、gpr84high亚群，以及衰老相关的p16high亚群等。因此，通过干预具有特定分子标志物的小胶质细胞亚群，有望改善现有治疗方式，阻止神经退行性疾病的进展。然而，pd中以高表达特定蛋白质为特征的小胶质细胞亚群是否具有不同的功能亚型尚未完全阐明。了解pd相关特定小胶质细胞亚群的功能及形成机制，将对理解pd神经炎症进展的内在机制提供重要的理论依据。
3、小胶质细胞亚群在不同疾病过程中的表型转变是由细胞代谢重编程所介导。研究表明，
技术实现思路
1、本专利技术目的是缓解和/或治疗神经退行性疾病。
2、第一方面，本专利技术提供一种抑制 acsl1基因表达的物质和/或抑制acsl1蛋白在内质网中定位的物质在制备缓解和/或治疗神经退行性疾病的药物中的应用，其中，抑制acsl1基因表达的物质和/或抑制acsl1蛋白在内质网中定位的物质选自a1)-a10)中的至少一种：
3、a1)靶向抑制 acsl1基因表达的rna分子；
4、a2)靶向抑制 nrdp1基因表达的rna分子；
5、a3)靶向抑制 p65基因表达的rna分子；
6、a4)编码a1)-a3)任一所述rna分子的dna分子；
7、a5)含有a4)所述dna分子的表达盒；
8、a6)含有a4)所述dna分子的重组载体，或含有a5)所述表达盒的重组载体；
9、a7)含有a4)所述dna分子的重组微生物、或含有a5)所述表达盒的重组微生物、或含有a6)所述重组载体的重组微生物；
10、a8)a1)所述rna分子的修饰物、或其药学上可接受的盐；
11、a9)抑制tbk1蛋白活性的物质；
12、a10)nf-κb通路活性抑制剂。
13、本专利技术中， acsl1基因是指编码合成长链酰基辅酶a合成酶1(acsl1)的基因。抑制 acsl1基因表达的物质例如可以是抑制 acsl1编码基因或者抑制 acsl1编码基因相关基因表达的物质，以降低细胞内 acsl1基因的表达。抑制acsl1蛋白在内质网中定位的物质是指抑制acsl1蛋白在内质网中定位和富集的物质。
14、本专利技术中，神经退行性疾病的特征是神经元的逐渐丧失，从而导致功能障碍。常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(alzheimer's disease, ad)、帕金森病(parkinson's disease,pd)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,als)、亨廷顿病(huntington's disease, hd)、多发性硬化症(multiple sclerosis,ms)、脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,sma)以及其他类型的神经退行性病变。在一种具体实施方式中，所述神经退行性疾病为帕金森病。
15、本专利技术中， nrdp1基因即神经调节素受体降解蛋白1（neuregulin receptordegradation protein 1）的编码基因，其通过抑制tank结合激酶1（tank binding kinase1，tbk1）的k63泛素化影响 acsl1基因的表达及内质网定位。p65基因是nf-κb p65，它是核因子κb（nf-κb）信号通路中的一个重要组成部分。nf-κb p65是一种转录因子，在nf-κb信号通路中，p65通常与iκb蛋白结合在细胞质中，当细胞接收到激活信号时，iκb蛋白被磷酸化并降解，释放p65并转移到细胞核中，p65可作为pd小胶质细胞中acsl1的启动子，从而激活下游基因 acsl1基因的表达。
16、本专利技术中，所述 acsl1基因、 nrdp1基因和 p65基因均指动物体内的基因，进一步为哺乳动物体内的基因。所述哺乳动物选自牛科动物、马科动物、猫科动物、犬科动物、兔科动物、猪科动物、骆驼科动物、啮齿类动物和灵长类动物等，包括但不限于牛、马、山羊、绵羊、猫、兔、猪、骆驼、羊驼、大鼠、小鼠、豚鼠、非人灵长类动物(诸如猿、猴、狒狒、猩猩)和人；进一步地可优选为大鼠、小鼠和人。
17、人类的 acsl1基因的gene id为2180（更新时间为2024年09月19日）,小鼠的 acsl1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.抑制ACSL1基因表达的物质和/或抑制ACSL1蛋白在内质网中定位的物质在制备缓解和/或治疗神经退行性疾病的药物中的应用，其特征在于，抑制ACSL1基因表达的物质和/或抑制ACSL1蛋白在内质网中定位的物质选自A1)-A10)中的至少一种：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病为帕金森病。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，A1)-A3)中，所述RNA分子为siRNA或shRNA。
5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，A9)中，抑制TBK1蛋白活性的物质为GSK8612。
6.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，A10)中，NF-κB通路活性抑制剂为JSH-23。
7.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，抑制ACSL1基因表达的物质和/或抑制ACSL1蛋白在内质网中
8.权利要求1所述的抑制ACSL1基因表达的物质和/或抑制ACSL1蛋白在内质网中定位的物质在C1)-C5)任一方面的应用：
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-7任一项所述的抑制ACSL1基因表达的物质和/或抑制ACSL1蛋白在内质网中定位的物质和药学上可接受的载体。
10.构建重组细胞的方法，其特征在于，所述方法包括向受体细胞中导入权利要求1-7任一项所述的抑制ACSL1基因表达的物质和/或抑制ACSL1蛋白在内质网中定位的物质，得到所述重组细胞。
...【技术特征摘要】
1.抑制acsl1基因表达的物质和/或抑制acsl1蛋白在内质网中定位的物质在制备缓解和/或治疗神经退行性疾病的药物中的应用，其特征在于，抑制acsl1基因表达的物质和/或抑制acsl1蛋白在内质网中定位的物质选自a1)-a10)中的至少一种：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病为帕金森病。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，a1)-a3)中，所述rna分子为sirna或shrna。
5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，a9)中，抑制tbk1蛋白活性的物质为gsk8612。
6.根据权利要求1-3任...
【专利技术属性】
技术研发人员：王会志，孟凡刚，韩春雷，李仁鹏，张墨轩，王安妮，杨鹏达，肖以磊，张士刚，
申请(专利权)人：北京市神经外科研究所，
类型：发明
国别省市：
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