【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗性肽领域，具体涉及新的长效glp-1化合物、其药物制剂、其与长效胰岛素的药物组合物、及所述化合物、药物制剂和药物组合物的医药用途。
技术介绍
1、胰高血糖素样肽1(glp-1)及其类似物和衍生物在治疗1和2型糖尿病中非常有效，然而高清除率限制了这些化合物的有效性。为了提供在体内作用持续时间更长的glp-1化合物，已经将一系列不同方法用于修饰胰高血糖素样肽1(glp-1)的结构。例如wo99/43708公开了具有连接至c-端氨基酸残基的亲脂性取代物的glp-1(7-35)和glp-1(7-36)衍生物。wo00/34331公开了酰化的glp-1类似物。wo00/69911公开了用于注射进患者体内的活化的促胰岛素肽。
2、目前已上市的glp-1类药物中有例如：每天给药两次的天然的glp-1类似物艾塞那肽(exenatide)；每天给药一次的利拉鲁肽(liraglutide)和利司那肽(lixisenatide)，前者为十六烷酸修饰的glp-1化合物，后者为对艾塞那肽进行结构改造修饰而得到的新分子；和每周给药一次的索玛鲁肽(semaglutide)、艾塞那肽微球(exenatidelar)、阿必鲁肽(abiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)(也称杜拉鲁肽)和聚乙二醇洛塞那肽。其中，艾塞那肽微球是通过微囊化方法将艾塞那肽包裹至聚乳酸乙醇酸共聚物基质制备得到，阿必鲁肽是通过将两条修饰后的glp-1肽链以二聚体形式与人白蛋白融合成为重组融合蛋白；度拉糖肽是将修饰后的glp-1链通过二硫键融合到
3、一方面，目前仍然需要开发能够相对于已上市的同类药物例如利拉鲁肽、度拉糖肽和索玛鲁肽，具有更好的效力、药效或功效、具有更小的潜在副作用的风险、具有更好的体重减轻和抑制饮食效果、具有更长或相当的体内持续作用时间或体内半衰期的化合物，以为糖尿病患者提供更优的用药选项。
4、另一方面，随着全世界2型糖尿病人群快速增加，对于给药更简单的更有效的药物存在着更大的需求。例如包含胰岛素和glp-1肽两种活性成分的复方制剂可能是非常有效的治疗剂。因此目前也仍然需要能够协同实现具有更好的物理和化学稳定性、更长的作用时间、以及药效更好的复方制剂。
技术实现思路
1、为克服或改善现有技术的至少一个缺点、或提供有用的替代品，本专利技术第一方面提供了新的glp-1化合物(也称glp-1衍生物)。所述新的glp-1化合物相比于利拉鲁肽、度拉糖肽、索玛鲁肽等已上市的glp-1衍生物，具有更好的效力、药效或功效、更小的潜在副作用的风险、更好的减轻体重的效果、更长的体内持续作用时间或体内半衰期，更好或相当的glp-1受体结合亲和力，以及具有更好或相当的dpp-iv稳定性。且本专利技术的长效glp-1化合物和本专利技术提供的长效胰岛素的药物组合物或组合制剂不仅不会削弱所述glp-1化合物和所述胰岛素化合物的物理稳定性，而且，组合制剂具有比单药制剂更好的物理稳定性。与其他长效glp-1化合物的组合制剂(例如利拉鲁肽和德谷胰岛素的组合制剂)相比，本专利技术的组合制剂的物理稳定性是出乎意料的。此外，组合制剂相比于单药制剂，还使得所述glp-1化合物和酰化胰岛素的化学稳定性增加。本专利技术的glp-1化合物，及本专利技术提供的含所述glp-1化合物和胰岛化合物的组合制剂均能够很好地实现长的药代动力学(下文也称pk)特征，使得对糖尿病患者一周两次、一周一次、两周一次、或更低频率的皮下治疗成为可能。
2、本专利技术第一方面提供的glp-1化合物为式b的化合物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：
3、[acy-(l1)r-(l2)q]-g1(b)，
4、其中g1为在对应于glp-1(7-37)(seq id no：1)的位置34处具有arg及在位置8处具有ala或gly的glp-1类似物，[acy-(l1)r-(l2)q]是连接至所述glp-1类似物的位置26的lys残基的ε氨基上的取代基，其中
5、r为1-10的整数，q为0或1-10的整数；
6、acy是包含20-24个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；
7、l1是选自下述的氨基酸残基：γglu、αglu、βasp、αasp、γ-d-glu、α-d-glu、β-d-asp或α-d-asp；
8、l2是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；
9、acy、l1、和l2之间以酰胺键连接；和
10、l1和l2在式(b)中出现的顺序可以独立地互换。
11、在一个实施方案中，g1为[gly8,arg34]glp-1-(7-37)肽或[arg34]glp-1-(7-37)肽，优选为[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽。
12、在一个实施方案中，r为1、2、3、4、5或6，优选地，r为1、2、3或4，优选地，r为1或2，优选地，r为1。
13、在另一个实施方案中，q为0、1、2、3、4、5、6、7或8，优选地，q为0、1、2、3或4，更优选，q为0、1、或2。
14、在一个实施方案中，acy是包含20-23个碳原子的脂肪族二酸，优选acy是包含20、21、或22个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除。
15、在一个实施方案中，l2是：-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-ch2-o-ch2-co- 、-hn-(ch2)3-o-(ch2)4-o-(ch2)3-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-ch2-o-ch2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-co-(ch2)2-co-、-hn-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-nh-c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式B的化合物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，式(B)中Acy、L1、和L2之间依次以酰胺键连接，L2的C末端连接至所述GLP-1类似物的位置26的Lys残基的ε氨基上。
5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下述化合物：
6.药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1-5任一项所述的化合物和可药用赋形剂；
7.如权利要求6所述的药物制剂，其中所述等渗剂选自氯化钠、丙二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、葡萄糖和木糖醇的一种或多种优选为丙二醇、甘露醇或氯化钠；和/或
8.如权利要求6-7任一项所述的药物制剂，其中，所述制剂的pH为约6.0至约10.0，优选为约6.5至约10.0，优选为约6.5至约9.5，优选为约6.5至约8.5，更优选为约7.0至约8.5、更优选为约7.0至约8.1、进一步优选为约7.3至约8.1。
9.药物制剂，含有如下成分：
10.
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，
12.如权利要求10或11所述的药物组合物，其中，
13.如权利要求10-12任一项所述的药物组合物，其中，式(A)通过I的C末端与所述胰岛素母体的赖氨酸残基或N-末端氨基酸残基的氨基连接；
14.权利要求1-5任一项所述的化合物、权利要求6-9任一项所述的药物制剂或权利要求10-13任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防高血糖症、糖尿病、和/或肥胖症的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.式b的化合物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，式(b)中acy、l1、和l2之间依次以酰胺键连接，l2的c末端连接至所述glp-1类似物的位置26的lys残基的ε氨基上。
5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下述化合物：
6.药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1-5任一项所述的化合物和可药用赋形剂；
7.如权利要求6所述的药物制剂，其中所述等渗剂选自氯化钠、丙二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、葡萄糖和木糖醇的一种或多种优选为丙二醇、甘露醇或氯化钠；和/或
8.如权利要求6-7任一项所述的药物制剂，其中，所述制剂的ph为约6.0至约10.0，优选为约6.5至约10.0，优选为约6.5至约9.5，优选为约6.5至约8.5，更优选为约7.0至约8.5、更优选为约7.0至约8.1、进一步优选为约7.3...
【专利技术属性】
技术研发人员：甘忠如，陈伟，张一宁，薛方凯，蔡玲玉，牛江红，穆彬，
申请(专利权)人：甘李药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。