【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于在促进神经保护，特别是在有癫痫样发作风险或患有癫痫样发作的患者中使用的组合物。
技术介绍
1、在患有癫痫样发作的受试者中，由于异常的过度或同步神经元活动，大脑功能会暂时中断。它的表现可能包括一段时间的异常行为、感觉和有时失去意识。癫痫发作导致线粒体释放活性氧物种(ros)，引起氧化应激和细胞大分子功能障碍，损害线粒体稳定性并且最终以三磷酸腺苷(atp)形式产生能量。总体而言，这增加了神经元兴奋性并且可能导致神经元损伤，最终导致神经胶质损伤。神经元和胶质细胞死亡反过来触发大脑中致促癫痫神经元网络的异常生长，这会增加癫痫发作的频率和严重程度并且引起行为和认知障碍，从而导致癫痫的进行性恶化，最终降低生活质量。
2、在生理情况下，大脑是一个耗能器官，其中许多与神经元和胶质细胞功能相关的过程需要大量呈atp形式的能量。大脑强烈依赖于葡萄糖的持续供应。除了葡萄糖之外，神经元还能够氧化其他燃料，如氨基酸(主要是谷氨酸和谷氨酰胺)、酮体、乳酸盐和丙酮酸盐。例如，在禁食期间，酮体充当重要的燃料来源，在从禁食到饥饿的过渡期间逐渐替代葡萄糖。
3、癫痫并不总是能得到很好地控制，无论是特发性(病因不明)、遗传性(遗传性传播)还是获得性(由其他疾病例如中风、创伤性脑损伤引起)癫痫都是如此，而生酮饮食(kd)对耐药性癫痫中显示出良好的抗癫痫作用。kd是一种涉及产生酮体和诱导营养酮症的饮食方案。kd是一种高脂肪低碳水化合物饮食，其中酮体产生是通过碳水化合物摄入的极度减少、并且摄入大量脂肪而促进的。由高脂肪、低蛋白质和
4、据显示，使用kd后约50％的患者癫痫发作减少(dutton s,epilepsia[癫痫],49:67-9(2008))。在耐药性癫痫(定义为两种抗癫痫药物作为单一疗法或组合的充分试验均未能实现持续无癫痫发作)中，生酮饮食使超过50％的患者癫痫发作减少了超过50％，并且这些患者中的15％-25％甚至可以无癫痫发作。
5、在接受kd的受试者中，脂肪酸通过细胞线粒体中的脂肪酸氧化而被利用。大脑通常仅由葡萄糖供能，而血浆脂蛋白形式的脂质本身不会在很大程度上穿过血脑屏障。肝脏可以使用长链脂肪酸合成三种酮体，即β-羟基丁酸酯、乙酰乙酸酯和丙酮。这些酮体可以穿过血脑屏障并充当葡萄糖替代物。
6、kd被认为通过增加能量产生而导致大脑能量代谢的适应性变化，并且对神经元功能和神经递质释放以及atp依赖性神经递质从突触间隙的清除和兴奋后的复极化具有作用。由酮传递的线粒体atp产生的增加也有助于抑制性a1腺苷受体的活化和神经元的进一步稳定。这被认为有助于神经元在面对能量需求增加的情况下保持稳定，即神经保护性作用。研究已经表明，缺血性损伤后的酮施用减少了缺血性损伤对大脑的影响(white和venkatesh,2011,critical care[重症护理]15:219)。此外，研究表明神经退行性疾病(如帕金森氏病和阿尔茨海默病)将受益于酮施用(reger等人,2004,neurobiol aging.[衰老的神经生物学]25:31,1 -4)。
7、尽管kd在预防和/或治疗癫痫发作中(特别地，不仅在患有癫痫的受试者中，而且在患有癫痫发作或有癫痫发作风险的其他受试者中)发挥作用，仍然存在预防和/或治疗神经元损伤的持续需要。因此，仍然需要开发用于改善患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者的神经保护的组合物、方法和用途。
技术实现思路
1、专利技术人已经观察到，在施用包含治疗有效量的丙酮酸盐和柠檬酸盐或其衍生物的组合的神经保护性组合物后，在患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者中神经元损伤得到预防或减少。
2、专利技术人发现，丙酮酸盐在癫痫发作和生酮饮食样条件下增加神经胶质细胞中的糖酵解、呼吸和atp产生，并且出乎意料地发现柠檬酸盐以超过加和的方式增强这种作用。因此，提供丙酮酸盐与柠檬酸盐组合协同地有助于神经元和胶质细胞满足癫痫样发作对它们的能量需求并且提供神经保护性作用。
3、专利技术人发现，包含治疗有效量的丙酮酸盐和柠檬酸盐组合的组合物通过以下有益于治疗和/或预防和/或降低神经元损伤的严重程度中的治疗用途：i)增加大脑中神经元和胶质细胞的代谢活性，优选糖酵解和线粒体耗氧率；ii)减少和/或预防与癫痫发作相关或癫痫发作之后的兴奋毒性；ii)预防和/或治疗神经炎症；iii)预防和/或延迟大脑中癫痫样回路的形成。换言之，本专利技术涉及包含治疗有效量的丙酮酸盐和柠檬酸盐或其衍生物的组合的神经保护性组合物用于治疗和/或预防患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者的神经元损伤的用途。本专利技术还涉及一种用于治疗和/或预防患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者的神经元损伤的方法，该方法包括向该受试者施用包含治疗有效量的丙酮酸盐和柠檬酸盐或其衍生物的组合的神经保护性组合物。特别地，本专利技术提供了神经保护性组合物、使用方法和所述神经保护性组合物的用途，用于治疗和/或预防患有癫痫发作(优选癫痫样发作)或有癫痫发作(优选癫痫样发作)风险的受试者的神经元损伤。在优选的实施例中，神经保护性组合物用于在生酮饮食的受试者中使用。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种神经保护性组合物，其包含治疗有效量的丙酮酸盐和柠檬酸盐的组合，用于在治疗和/或预防患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者的神经元损伤中使用。
2.根据权利要求1所述用于使用的神经保护性组合物，其中神经元损伤的该治疗和/或预防包括预防和/或治疗神经炎症、预防和/或延迟大脑中癫痫样回路形成。
3.根据权利要求1和2所述用于使用的神经保护性组合物，其中神经元损伤的该治疗和/或预防涉及增加大脑中神经元和胶质细胞的代谢活性，优选糖酵解和线粒体耗氧率。
4.根据前述权利要求所述用于使用的神经保护性组合物，其中神经元损伤的该治疗和/或预防包括减少与癫痫发作相关或癫痫发作之后的兴奋毒性。
5.根据前述权利要求所述用于使用的神经保护性组合物，其中该患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者是患有中风、创伤性脑损伤、偏头痛、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森氏病或损害神经元和神经胶质能量代谢的病症的受试者，这些损害神经元和神经胶质能量代谢的病症包括葡萄糖转运蛋白1型(Glut1)缺乏症、丙酮酸脱氢酶(PDH)缺乏症、糖原贮积病和线粒体疾病。
6.根
7.根据前述权利要求所述用于使用的神经保护性组合物，其中该患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者坚持生酮饮食，优选生酮比率在1:1和4:1之间的生酮饮食。
8.根据前述权利要求所述用于使用的神经保护性组合物，其中该组合物是对生酮饮食的补充。
9.根据前述权利要求所述用于使用的神经保护性组合物，其中该组合物是对生酮管饲的补充。
10.根据权利要求7至9所述用于使用的神经保护性组合物，其中向该患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者施用该神经保护性组合物，并且提供在0.1mg和18mg之间柠檬酸盐的克柠檬酸盐/kcal生酮饮食和在15mg和25mg之间的克丙酮酸盐/kcal生酮饮食。
11.根据权利要求10所述用于使用的神经保护性组合物，其进一步提供了范围在0.01mg至0.4mg/kcal生酮饮食的量的烟酰胺核苷、和/或0.02mg至30mg/kcal生酮饮食的量的亮氨酸。
12.根据前述权利要求所述用于使用的神经保护性组合物，其中
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种神经保护性组合物，其包含治疗有效量的丙酮酸盐和柠檬酸盐的组合，用于在治疗和/或预防患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者的神经元损伤中使用。
2.根据权利要求1所述用于使用的神经保护性组合物，其中神经元损伤的该治疗和/或预防包括预防和/或治疗神经炎症、预防和/或延迟大脑中癫痫样回路形成。
3.根据权利要求1和2所述用于使用的神经保护性组合物，其中神经元损伤的该治疗和/或预防涉及增加大脑中神经元和胶质细胞的代谢活性，优选糖酵解和线粒体耗氧率。
4.根据前述权利要求所述用于使用的神经保护性组合物，其中神经元损伤的该治疗和/或预防包括减少与癫痫发作相关或癫痫发作之后的兴奋毒性。
5.根据前述权利要求所述用于使用的神经保护性组合物，其中该患有癫痫发作或有癫痫发作风险的受试者是患有中风、创伤性脑损伤、偏头痛、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森氏病或损害神经元和神经胶质能量代谢的病症的受试者，这些损害神经元和神经胶质能量代谢的病症包括葡萄糖转运蛋白1型(glut1)缺乏症、丙酮酸脱氢酶(pdh)缺乏症、糖原贮积病和线粒体疾病。
6.根据前述权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟·巴勃罗·席尔瓦·帕特龙，海丝特·梅尔森，
申请(专利权)人：N·V·努特里奇亚，
类型：发明
国别省市：
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