【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及cdk2抑制剂的固体形式和盐、其药物组合物、使用其治疗与cdk2相关的疾病或病症的方法，以及制备所述式(i)化合物和所述固体形式和盐的方法。
技术介绍
1、周期蛋白依赖性激酶(cdk)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族。cdk与称为周期蛋白的调控亚基异二聚化而变得完全活化并且调控关键细胞过程，包括细胞周期进展和细胞分裂(morgan,d.o.,annu rev cell dev biol,1997.13:261-91)。不受控增殖是癌细胞的标志。cdk活性的失调与细胞周期的异常调控相关，并且在几乎所有形式的人类癌症中被检测到(sherr,c.j.,science,1996.274(5293):1672-7)。
2、cdk2特别受关注，这是因为cdk2活性的失调时常发生在多种人类癌症中。cdk2在促进g1/s转变和s期进展中起至关重要的作用。cdk2与周期蛋白e(ccne)复合使视网膜母细胞瘤口袋蛋白家族成员磷酸化(p107、p130、prb)，导致e2f转录因子去阻遏、g1/s转变相关基因表达和从g1转变为s期(henley,s.a.和f.a.dick，cell div,2012,7(1):第10页)。这进而能够使cdk2/周期蛋白a活化，其使允许dna合成、复制和中心体复制的内源性底物磷酸化(ekholm,s.v.和s.i.reed，curr opin cell biol,2000.12(6):676-84)。已报道，cdk2通路主要分别经由ccne1的扩增和/或过表达以及使cdk2内源性抑制剂(例如p27)失活的
3、已在卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌和其他癌症中鉴定出ccne1拷贝数增加和过表达，并且其与这些肿瘤的不良结果相关(keyomarsi,k.等人，n engl j med,2002.347(20):1566-75；nakayama,n.等人，cancer,2010.116(11):2621-34；au-yeung,g.等人，clincancer res,2017.23(7):1862-1874；rosen,d.g.等人，cancer,2006.106(9):1925-32)。据报道，ccne1的扩增和/或过表达也在her2+乳腺癌中导致曲妥珠单抗(trastuzumab)抗性并且在雌激素受体阳性乳腺癌中导致对cdk4/6抑制剂的抗性(scaltriti,m.等人，proc natlacad sci u s a,2011.108(9):3761-6；herrera-abreu,m.t.等人，cancer res,2016.76(8):2301-13)。已显示，靶向cdk2的各种方法诱导细胞周期阻滞和肿瘤生长抑制(chen,y.n.等人，proc natl acad sci u s a,1999.96(8):4325-9；mendoza,n.等人，cancerres,2003.63(5):1020-4)。据报道，在临床前模型中，抑制cdk2也在抗性her2+乳房肿瘤中恢复对曲妥珠单抗治疗的敏感性(scaltriti，同上)。
4、在与失调的cdk2活性相关的癌症中，这些数据为考虑cdk2作为新药开发的潜在靶标提供理论基础。在过去的十年中，对开发cdk选择性抑制剂的关注日益增多。尽管已付出巨大努力，但迄今为止尚无经批准的靶向cdk2的剂(cicenas,j.等人，cancers(basel),2014.6(4):第2224-42页)。因此，业内仍需要发现新形式的cdk2抑制剂以及制备此类抑制剂和固体形式的方法。本申请涉及此需求和其他需求。
技术实现思路
1、本公开尤其涉及式(i)化合物的固体形式：
2、
3、其为形式i、形式ii或形式iii。
4、本公开还提供了所述式(i)化合物的盐，其选自：
5、式(i)化合物的单马来酸盐；
6、式(i)化合物的二苯磺酸盐；
7、式(i)化合物的单甲磺酸盐；
8、式(i)化合物的二甲苯磺酸盐；
9、式(i)化合物的单盐酸盐；和
10、式(i)化合物的二盐酸盐。
11、本公开还提供了药物组合物，其包含如本文所阐述的式(i)化合物的固体形式和药学上可接受的载体。本公开也提供了药物组合物，其包含如本文所阐述的式(i)化合物的盐和药学上可接受的载体。
12、本公开还提供了抑制cdk2的方法，所述方法包括使所述cdk2与如本文所阐述的式(i)的固体形式接触。本公开还提供了抑制cdk2的方法，所述方法包括使所述cdk2与如本文所阐述的式(i)化合物的盐接触。
13、本公开还提供了抑制患者中的cdk2的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文所阐述的式(i)化合物的固体形式。本公开还提供了抑制患者中的cdk2的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文所阐述的式(i)化合物的盐。
14、本公开还提供了治疗患者的与cdk2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文所阐述的式(i)化合物的固体形式。本公开还提供了治疗患者的与cdk2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文所阐述的式(i)化合物的盐。
15、本公开还提供了如本文所阐述的式(i)化合物的固体形式，其用于本文所阐述的任一方法中。本公开还提供了如本文所阐述的式(i)化合物的盐，其用于本文所阐述的任一方法中。
16、本公开还提供了如本文所阐述的式(i)化合物的固体形式的用途，其用于制备用于本文所阐述的任一方法中的药剂。本公开还提供了如本文所阐述的式(i)化合物的盐的用途，其用于制备用于本文所阐述的任一方法中的药剂。
17、本公开还提供了制备如本文所阐述的式(i)化合物的固体形式的方法，所述方法包括冷却式(i)化合物于包含乙醇和水的溶剂组分中的溶液。
18、本公开也提供了制备如本文所阐述的式(i)化合物的盐的方法。
19、本公开还提供了制备如本文所阐述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、如本文所阐述的式(i)化合物的固体形式或如本文所阐述的式(i)化合物的盐的方法，所述方法包括：
20、使式(1c)化合物：
21、
22、与式(1b)化合物：
23、
24、或其盐经由布赫瓦尔德(buchwald)偶联反应来反应，形成式(1a)化合物：
25、
26、其中x1为卤基。
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1.一种式(I)化合物的固体形式：
2.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有至少四个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6和27.0。
3.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有至少四个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0和27.1。
4.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有至少十个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6和27.0。
5.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有至少十个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0和27.1。
6.如权利要求1所述的固体形式，其
7.如权利要求1-6中任一项所述的固体形式，所述形式具有起始温度(±3℃)为191.7℃并且最大值为193.6℃的吸热峰。
8.如权利要求1-6中任一项所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图2中所示的DSC温谱图。
9.如权利要求1-8中任一项所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图3中所示的TGA温谱图。
10.一种式(I)化合物的固体形式：
11.如权利要求10所述的固体形式，其中所述形式具有至少四个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9和25.3。
12.如权利要求10所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图22中所示的XRPD图谱。
13.如权利要求10-12中任一项所述的固体形式，所述形式具有起始温度(±3℃)为191.0℃并且最大值为193.4℃的吸热峰。
14.一种式(I)化合物的固体形式：
15.如权利要求14所述的固体形式，其中所述形式具有至少四个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4和27.3。
16.如权利要求14所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图25中所示的XRPD图谱。
17.如权利要求14-16中任一项所述的固体形式，所述形式具有起始温度(±3℃)为192.6℃并且最大值为194.3℃的吸热峰。
18.一种式(I)化合物的盐：
19.如权利要求18所述的盐，所述盐为所述式(I)化合物的单马来酸盐。
20.如权利要求19所述的盐，所述盐为结晶的。
21.如权利要求19或20所述的盐，其中所述盐具有至少四个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2和25.9。
22.如权利要求19-21中任一项所述的盐，所述盐具有起始温度(±3℃)为180.4℃并且最高温度(±3℃)为181.8℃的吸热峰。
23.如权利要求18所述的盐，所述盐为所述式(I)化合物的二苯磺酸盐。
24.如权利要求23所述的盐，所述盐为结晶的。
25.如权利要求23或24所述的盐，其中所述盐具有至少四个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6和25.1。
26.如权利要求23-25中任一项所述的盐，所述盐具有起始温度(±3℃)为160.4℃并且最高温度(±3℃)为163.4℃的吸热峰。
27.如权利要求18所述的盐，所述盐为所述式(I)化合物的单甲磺酸盐。
28.如权利要求27所述的盐，所述盐为结晶的。
29.如权利要求27或28所述的盐，其中所述盐具有至少四个XRPD峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1和26.1。
30.如权利要求27-29中任一项所述的盐，所述盐具有最高温度(±3℃)为61.1℃的第一吸热峰和起始温度(±3℃)为13...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物的固体形式：
2.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有至少四个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6和27.0。
3.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有至少四个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0和27.1。
4.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有至少十个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自7.3、10.5、12.8、14.5、15.2、16.4、20.3、21.3、21.6和27.0。
5.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有至少十个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自7.5、13.0、14.7、15.3、16.2、16.6、20.5、20.8、21.4、23.3、24.0和27.1。
6.如权利要求1所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图1中所示的xrpd图谱。
7.如权利要求1-6中任一项所述的固体形式，所述形式具有起始温度(±3℃)为191.7℃并且最大值为193.6℃的吸热峰。
8.如权利要求1-6中任一项所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图2中所示的dsc温谱图。
9.如权利要求1-8中任一项所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图3中所示的tga温谱图。
10.一种式(i)化合物的固体形式：
11.如权利要求10所述的固体形式，其中所述形式具有至少四个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自5.8、7.6、11.4、12.5、14.4、17.2、17.9和25.3。
12.如权利要求10所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图22中所示的xrpd图谱。
13.如权利要求10-12中任一项所述的固体形式，所述形式具有起始温度(±3℃)为191.0℃并且最大值为193.4℃的吸热峰。
14.一种式(i)化合物的固体形式：
15.如权利要求14所述的固体形式，其中所述形式具有至少四个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自5.5、9.8、10.5、12.1、13.9、16.3、19.8、22.0、24.4和27.3。
16.如权利要求14所述的固体形式，其中所述形式具有基本上如图25中所示的xrpd图谱。
17.如权利要求14-16中任一项所述的固体形式，所述形式具有起始温度(±3℃)为192.6℃并且最大值为194.3℃的吸热峰。
18.一种式(i)化合物的盐：
19.如权利要求18所述的盐，所述盐为所述式(i)化合物的单马来酸盐。
20.如权利要求19所述的盐，所述盐为结晶的。
21.如权利要求19或20所述的盐，其中所述盐具有至少四个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自10.4、11.6、12.0、14.1、15.1、17.2、18.1、19.1、21.3、21.9、22.9、24.2和25.9。
22.如权利要求19-21中任一项所述的盐，所述盐具有起始温度(±3℃)为180.4℃并且最高温度(±3℃)为181.8℃的吸热峰。
23.如权利要求18所述的盐，所述盐为所述式(i)化合物的二苯磺酸盐。
24.如权利要求23所述的盐，所述盐为结晶的。
25.如权利要求23或24所述的盐，其中所述盐具有至少四个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自6.3、9.9、12.1、12.6、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6和25.1。
26.如权利要求23-25中任一项所述的盐，所述盐具有起始温度(±3℃)为160.4℃并且最高温度(±3℃)为163.4℃的吸热峰。
27.如权利要求18所述的盐，所述盐为所述式(i)化合物的单甲磺酸盐。
28.如权利要求27所述的盐，所述盐为结晶的。
29.如权利要求27或28所述的盐，其中所述盐具有至少四个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自4.8、7.0、11.9、14.1、14.9、17.7、18.9、20.2、22.1和26.1。
30.如权利要求27-29中任一项所述的盐，所述盐具有最高温度(±3℃)为61.1℃的第一吸热峰和起始温度(±3℃)为134.4℃并且最高温度(±3℃)为150.1℃的第二吸热峰。
31.如权利要求18所述的盐，所述盐为所述式(i)化合物的二甲苯磺酸盐。
32.如权利要求31所述的盐，所述盐为结晶的。
33.如权利要求31或32所述的盐，其中所述盐具有至少四个xrpd峰，所述峰以2-θ(±0.2°)表示，选自5.7、7.8、8.1、9.3、13.7、13.9、16.2、18.8和20.6。
34.如权利要求31-33中任一项所述的盐，所述盐具有起始温度(±3℃)为99.6℃并且最高温度(±3℃)为110.5℃...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·斯克莱法尼，D·卡帕尔，Z·贾，E·石，A·张，H·张，W·郭，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：
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