【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及重组腺相关病毒(raav)产品的稳定的冻干组合物，以及用于生产此类组合物的方法。
技术介绍
1、近年来，基因治疗引起了生物制药公司的极大兴趣，已成为一种可以为众多遗传疾病提供新治疗选项的转型策略。这归功于病毒学、免疫学、载体工程技术、载体制造科学和其他相关领域的进步，这些进步不断提供克服了早期基因递送载体(诸如逆转录病毒)相关的安全性问题的改进载体。目前，全世界有超过700项正在进行或已经完成的基因治疗临床试验。腺相关病毒(aav)是一种无包膜、单链dna病毒，由于其在体内转导多种物质和组织的能力、低风险免疫毒性以及温和的先天和适应性免疫反应，已经成为一类可将遗传物质递送至宿主细胞以进行基因疗法的具有吸引力的治疗剂。
2、aav基因治疗产品通常通过注射施用，并且被配制成液体溶液并在低温(例如，低于-65℃)处冷冻储存。对于任何注射剂，液体制剂通常是优选的剂型，因为液体制剂更容易制造并且方便最终使用者使用。然而，由于结构稳定性差，在水性环境中维持aav产品的稳定性可以具有挑战性。因此，冷冻通常用于通过最大限度地降低由于物理和化学不稳定性而导致的降解的速率来改善aav的长期储存稳定性，但是冷冻给供应链和库存管理带来了实际挑战。在典型的药物产品(dp)制造过程中，当原料药(ds)冷冻储存并在准备dp灌装之前解冻时，aav可能会暴露于冻融过程。在临床上施用aav dp之前还需要进行至少一次冻融。在dp制造过程、后续包装和标签粘贴以及临床应用期间，需要在环境条件下以液态短期储存aav。在冻融以及高温长期储存期间，
技术实现思路
1、在一个方面，本公开提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含(i)重组腺相关病毒(raav)颗粒，(ii)缓冲剂，其浓度为约1mm至约20mm，(iii)第一盐，其浓度为约10mm至约50mm，(iv)第二盐，其浓度为约20mm至100mm，(v)糖，其浓度为约1％w/v至约10％w/v，(vi)填充剂，其浓度为约1％w/v至约6％w/v，以及(vii)表面活性剂，其浓度为约0.001％w/v至约0.1％w/v，其中所述制剂具有约6.8至约7.8的ph。
2、在一些实施方案中，缓冲剂是tris缓冲液或磷酸钠缓冲液。在一些情况下，缓冲剂是tris缓冲液。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为5mm至15mm。在一些情况下，缓冲剂的浓度为10mm±2mm。
3、在一些实施方案中，第一盐是氯化钠、氯化钾或氯化镁。在一些情况下，第一盐是氯化钠。在一些实施方案中，第一盐的浓度为20mm至40mm。在一些情况下，第一盐的浓度为30mm±5mm。
4、在一些实施方案中，第二盐是精氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，第二盐的浓度为70mm至90mm。在一些情况下，第二盐的浓度为80mm±5mm。在一些实施方案中，第二盐的浓度为约20mm至约60mm。在一些情况下，第二盐的浓度为40mm±5mm。在一些实施方案中，第二盐的浓度为30mm至90mm。
5、在一些实施方案中，糖是蔗糖或海藻糖。在一些情况下，糖是蔗糖。在一些实施方案中，糖的浓度为3％w/v至7％w/v。在一些情况下，糖的浓度为5％w/v±1％w/v。
6、在一些实施方案中，填充剂是甘露糖醇或甘氨酸。在一些情况下，填充剂是甘露糖醇。在一些实施方案中，填充剂的浓度为2％w/v至5％w/v。在一些情况下，填充剂的浓度为3.3％w/v±0.5％w/v。
7、在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯或泊洛沙姆。在一些情况下，聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80(ps80)。在一些情况下，泊洛沙姆是泊洛沙姆188(p188)。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度为0.001％w/v至0.1％w/v。在一些情况下，表面活性剂浓度为0.01％w/v±0.005％w/v。
8、在一些实施方案中，制剂的ph为7.0至7.6。在一些情况下，制剂的ph为7.3±0.1。
9、在一些实施方案中，填充剂与糖的比率为1:1至1:3。在一些实施方案中，填充剂与糖的比率为1:1至1:7。在一些情况下，甘露糖醇与蔗糖的比率为1:1至1:3。在一些情况下，甘露糖醇与蔗糖的比率为1:1至1:7。在一些实施方案中，甘露糖醇与蔗糖的比率为3.3:5。在一些实施方案中，第一盐与第二盐的比率为1:1至1:4。在一些情况下，氯化钠与精氨酸盐酸盐的比率为1:1至1:4。在一些实施方案中，氯化钠与l-精氨酸盐酸盐的比率为3:8。
10、在一些实施方案中，制剂具有的总离子强度为70mm至120mm。在一些情况下，总离子强度为80mm±5mm。在一些情况下，总离子强度为110mm±10mm。
11、在一些实施方案中，药物制剂具有1×10e10 vg/ml至1×10e15 vg/ml。在一些情况下，药物制剂具有1×10e12 vg/ml至1×10e14 vg/ml。在一些情况下，药物制剂具有约1×10e13 vg/ml。
12、在一个方面，本公开提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含(i)重组腺相关病毒(raav)颗粒，其浓度为1×10e10 vg/ml至1×10e15 vg/ml，(ii)磷酸盐缓冲液，其浓度为10mm±1mm，(iii)氯化钠，其浓度为30mm±3mm，(iv)l-精氨酸盐酸盐，其浓度为80mm±8mm，(v)蔗糖，其浓度为5％w/v±0.5％w/v，(vi)甘露糖醇，其浓度为3.3％w/v±0.3％w/v，以及(vii)泊洛沙姆188，其浓度为0.005％w/v±0.001％w/v，其中所述制剂具有7.3±0.2的ph。在一些情况下，药物制剂具有1×10e12 vg/ml至1×10e14 vg/ml。在一些情况下，药物制剂具有约1×10e13 vg/ml。
13、在一个方面，本公开提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含(i)重组腺相关病毒(raav)颗粒，其浓度为1×10e10 vg/ml至1×10e15 vg/ml，(ii)tris缓冲液，其浓度为10mm±1mm，(iii)氯化钠，其浓度为30mm±3mm，(iv)l-精氨酸盐酸盐，其浓度为80mm±8mm，(v)蔗糖，其浓度为5％w/v±0.5％w/v，(vi)甘露糖醇，其浓度为3.3％w/v±0.3％w/v，以及(vii)泊洛沙姆188，其浓度为0.01％w/v±0.002％w/v，其中所述制剂具有7.3±0.2的ph。在一些情况下，药物制剂具有1×10e12 vg/ml至1×10e14 vg/ml。在一些情况下，药物制剂具有约1×10e13 vg/ml。
14、在一些实施方案中，raav颗粒具有血清型aav1、aav2、aav3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物制剂，所述药物制剂包含(i)重组腺相关病毒(rAAV)颗粒，(ii)缓冲剂，其浓度为约1mM至约20mM，(iii)第一盐，其浓度为约10mM至约50mM，(iv)第二盐，其浓度为约60mM至100mM，(v)糖，其浓度为约1％w/v至约10％w/v，(vi)填充剂，其浓度为约1％w/v至约6％w/v，以及(vii)表面活性剂，其浓度为约0.001％w/v至约0.1％w/v，其中所述制剂具有约6.8至约7.8的pH。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述缓冲剂是Tris缓冲液或磷酸钠缓冲液。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述缓冲剂是Tris缓冲液。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂的浓度为5mM至15mM。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其中所述缓冲剂的浓度为10mM±2mM。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中所述第一盐是氯化钠、氯化钾或氯化镁。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其中所述第一盐是氯化钠。
8.如权利要求1至7中任一
9.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述第一盐的浓度为30mM±5mM。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药物制剂，其中所述第二盐是精氨酸盐酸盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述第二盐的浓度为30mM至90mM。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其中所述第二盐的浓度为40mM±5mM或80mM±5mM。
13.如权利要求1至12中任一项所述的药物制剂，其中所述糖是蔗糖或海藻糖。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其中所述糖是蔗糖。
15.如权利要求1至14中任一项所述的药物制剂，其中糖的浓度为3％w/v至7％w/v。
16.如权利要求15所述的药物制剂，其中糖的浓度为5％w/v±1％w/v。
17.如权利要求1至16中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂是甘露糖醇或甘氨酸。
18.如权利要求17所述的药物制剂，其中所述填充剂是甘露糖醇。
19.如权利要求1至18中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂的浓度为2％w/v至5％w/v。
20.如权利要求19所述的药物制剂，其中所述填充剂的浓度为3.3％w/v±0.5％w/v。
21.如权利要求1至20中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯或泊洛沙姆。
22.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。
23.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
24.如权利要求1至23中任一项所述的药物制剂，其中表面活性剂的浓度为0.001％w/v至0.1％w/v。
25.如权利要求24所述的药物制剂，其中表面活性剂的浓度为0.01％w/v±0.005％w/v。
26.如权利要求1至25中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为7.0至7.6。
27.如权利要求26所述的药物制剂，其中所述制剂的pH为7.3±0.1。
28.如权利要求1至76中任一项所述的药物制剂，其中填充剂与糖的比率为1:1至1:7或1:1至1:3。
29.如权利要求28所述的药物制剂，其中甘露糖醇与蔗糖的比率为1:1至1:7或1:1至1:3。
30.如权利要求1至29中任一项所述的药物制剂，其中第一盐与第二盐的比率为1:1至1:4
31.如权利要求30所述的药物制剂，其中氯化钠与精氨酸盐酸盐的比率为1:1至1:4。
32.如权利要求1至31中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂具有70mM至120mM的总离子强度。
33.如权利要求32所述的药物制剂，其中所述总离子强度为80mM±5mM或110mM±10mM。
34.如权利要求1至33中任一项所述的药物制剂，其具有1×10E10 vg/mL至1×10E15vg/mL。
35.如权利要求34所述的药物制剂，其具有1×10E12 vg/mL至1×10E14 vg/mL。
36.如权利要求35所述的药物制剂，其具有约1×10E13 vg/mL。
37.一种药物制剂，所述药物制剂包含(i)重组腺相关病毒(rAAV)颗粒，其浓度为1×10E10 vg/mL至1×10E15 vg/mL，(ii)磷酸盐缓冲...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物制剂，所述药物制剂包含(i)重组腺相关病毒(raav)颗粒，(ii)缓冲剂，其浓度为约1mm至约20mm，(iii)第一盐，其浓度为约10mm至约50mm，(iv)第二盐，其浓度为约60mm至100mm，(v)糖，其浓度为约1％w/v至约10％w/v，(vi)填充剂，其浓度为约1％w/v至约6％w/v，以及(vii)表面活性剂，其浓度为约0.001％w/v至约0.1％w/v，其中所述制剂具有约6.8至约7.8的ph。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述缓冲剂是tris缓冲液或磷酸钠缓冲液。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述缓冲剂是tris缓冲液。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲剂的浓度为5mm至15mm。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其中所述缓冲剂的浓度为10mm±2mm。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其中所述第一盐是氯化钠、氯化钾或氯化镁。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其中所述第一盐是氯化钠。
8.如权利要求1至7中任一项所述的药物制剂，其中所述第一盐的浓度为20mm至40mm。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述第一盐的浓度为30mm±5mm。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药物制剂，其中所述第二盐是精氨酸盐酸盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中所述第二盐的浓度为30mm至90mm。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其中所述第二盐的浓度为40mm±5mm或80mm±5mm。
13.如权利要求1至12中任一项所述的药物制剂，其中所述糖是蔗糖或海藻糖。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其中所述糖是蔗糖。
15.如权利要求1至14中任一项所述的药物制剂，其中糖的浓度为3％w/v至7％w/v。
16.如权利要求15所述的药物制剂，其中糖的浓度为5％w/v±1％w/v。
17.如权利要求1至16中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂是甘露糖醇或甘氨酸。
18.如权利要求17所述的药物制剂，其中所述填充剂是甘露糖醇。
19.如权利要求1至18中任一项所述的药物制剂，其中所述填充剂的浓度为2％w/v至5％w/v。
20.如权利要求19所述的药物制剂，其中所述填充剂的浓度为3.3％w/v±0.5％w/v。
21.如权利要求1至20中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯或泊洛沙姆。
22.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。
23.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
24.如权利要求1至23中任一项所述的药物制剂，其中表面活性剂的浓度为0.001％w/v至0.1％w/v。
25.如权利要求24所述的药物制剂，其中表面活性剂的浓度为0.01％w/v±0.005％w/v。
26.如权利要求1至25中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂的ph为7.0至7.6。
27.如权利要求26所述的药物制剂，其中所述制剂的ph为7.3±0.1。
28.如权利要求1至76中任一项所述的药物制剂，其中填充剂与糖的比率为1:1至1:7或1:1至1:3。
29.如权利要求28所述的药物制剂，其中甘露糖醇与蔗糖的比率为1:1至1:7或1:1至1:3。
30.如权利要求1至29中任一项所述的药物制剂，其中第一盐与第二盐的比率为1:1至1:4
31.如权利要求30所述的药物制剂，其中氯化钠与精氨酸盐酸盐的比率为1:1至1:4。
32.如权利要求1至31中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂具有70mm至120mm的总离子强度。
33.如权利要求32所述的药物制剂，其中所述总离子强度为80mm±5mm或110mm±10mm。
34.如权利要求1至33中任一项所述的药物制剂，其具有1×10e10 vg/ml至1×10e15vg/ml。
35.如权利要求34所述的药物制剂，其具有1×10e12 vg/ml至1×10e14 vg/ml。
36.如权利要求35所述的药物制剂，其具有约1×10e13 vg/ml。
37.一种药物制剂，所述药物制剂包含(i)重组腺相关病毒(raav)颗粒，其浓度为1×10e10 vg/ml至1×10e15 vg/ml，(ii)磷酸盐缓冲液，其浓度为10mm±1mm，(iii)氯化钠，其浓度为30mm±3mm，(iv)l-精氨酸盐酸盐，其浓度为80mm±8mm，(v)蔗糖，其浓度为5％w/v±0.5％w/v，(vi)甘露糖醇，其浓度为3.3％w/v±0.3％w/v，以及(vii)泊洛沙姆188，其浓度为0.005％w/v±0.001％w/v，其中所述制剂具有7.3±0.2的ph。
38.一种药物制剂，所述药物制剂包含(i)重组腺相关病毒(raav)颗粒，其浓度为1×10e10 vg/ml至1×10e15 vg/ml，(ii)tris缓冲液，其浓度为10mm±1mm，(iii)氯化钠，其浓度为30mm±3mm，(iv)l-精氨酸盐酸盐，其浓度为80mm±8mm，(v)蔗糖，其浓度为5％w/v±0.5％w/v，(vi)甘露糖醇，其浓度为3.3％w/v±0.3％w/v，以及(vii)泊洛沙姆188，其浓度为0.01％w/v±0.002％w/v，其中所述制剂具有7.3±0.2的ph。
39.如权利要求37或权利要求38所述的药物制剂，其中所述raav颗粒的浓度为1×10e12 vg/ml至1×10e14 vg/ml。
40.如权利要求37或权利要求38所述的药物制剂，其中所述ra...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘定江，支黎，陈耀，赖冠宇，J·沃特，王晓彦，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：
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