【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一种使用微通道反应器制备5-肼基异喹啉的方法。
技术介绍
1、黏膜相关组织淋巴瘤异位蛋白1(mucosa-associated-lymphoid-tissuelymphoma-translocation1，malt1)是nf-κb信号通路上游一个重要的蛋白分子，同b细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤蛋白(b-cell chronic lymphocyticleukemia/lymphoma10，bcl10)和含caspase募集结构的膜相关鸟苷酸激1(caspase-recruitmentdomain(card)containing membrane-associated guanylatekinase protein1，carma1)组成复合物cbm，将近端抗原受体蛋白信号传递给iκb激酶(ikk)，进而激活nf-κb信号通路。malt1-nf-κb信号通路的过度活化与炎症及肿瘤的发生密切相关。
2、wo2022262855a提供一种malt1抑制剂，其化学名为n-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-1-(1-羰基-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺，具有式ii所示结构，本公开全文引用wo2022262855a，
3、
4、5-肼基异喹啉是合成n-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-1-(1-羰基-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的重要原料，现有技术中(wo2022262855a、us201302
5、连续流微反应技术是指利用微反应器(包括微混合器、微换热器、微分离器、微控制器等)以连续流动模式进行化学反应的技术。微反应器是一种具有亚毫米级别流道尺寸的化工过程强化设备，具有传质传热效率高、本质安全、过程重复性好、产品质量稳定、连续自动化操作和时空效率高等优点。程荡等综述了连续流微反应技术在实现从起始原料到终端原料药或制剂的“端-到-端”连续合成制备方面的研究进展，以布洛芬为例，介绍了从苯乙酮到布洛芬片的六步连续流微反应技术路线，包括催化氢化、溴化、格氏反应、水解、结晶和干燥等步骤，实现了布洛芬片的高效制备。(连续流微反应技术在药物合成中的应用研究进展[j].化工进展,2019,38(1):556-575.)
6、本公开提供一种新的连续流微通道反应器制备5-肼基异喹啉的方法，以及由其合成n-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-1-(1-羰基-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的方法，该方法的工业化可操作性强。
技术实现思路
1、本公开提供了一种使用连续流微通道反应器制备5-肼基异喹啉的方法，包括：
2、1)将含5-氨基异喹啉的溶液a、含亚硝酸钠的溶液b通入微通道反应器进行重氮化反应的步骤；
3、2)用含氯化亚锡的溶液c进行还原反应的步骤，
4、
5、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述5-氨基异喹啉与亚硝酸钠的摩尔比选自1:0.1-1:5。
6、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述5-氨基异喹啉与亚硝酸钠的摩尔比选自1:0.5-1:1.5。具体可以是1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5，或任意两值之间的数值。
7、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述5-氨基异喹啉与氯化亚锡的摩尔比选自1:0.1-1:5。
8、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述5-氨基异喹啉与氯化亚锡的摩尔比选自1:1.5-1:5。具体可以是1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5，或任意两值之间的数值。
9、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述溶液a的流速为1-200ml/min。
10、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述溶液a的流速为10-100ml/min。具体可以是10ml/min、15ml/min、20ml/min、25ml/min、30ml/min、35ml/min、40ml/min、45ml/min、50ml/min、55ml/min、60ml/min、65ml/min、70ml/min、75ml/min、80ml/min、85ml/min、90ml/min、95ml/min、100ml/min，或任意两值之间的数值。
11、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述溶液b的流速为1-100ml/min。
12、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述溶液b的流速为5-50ml/min。具体可以是5ml/min、10ml/min、15ml/min、20ml/min、25ml/min、30ml/min、35ml/min、40ml/min、45ml/min、50ml/min，或任意两值之间的数值。
13、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述步骤1的反应温度选自-10-10℃。具体可以是-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃，或任意两值之间的数值。
14、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述步骤2的反应温度选自5-20℃。具体可以是5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃，或任意两值之间的数值。
15、在一些实施方案中，本公开提供的制备5-肼基异喹啉的方法，所述步骤1和步骤2是在酸性条件下进行，提供酸性条件的试剂选自盐酸、硫酸中的一种或多种。
16、本公开另一方面提供一种制备式ii所示化合物或其药学上可接受的盐的方法，包含在先提供的制备5-肼基异喹啉的方法，进一步包括5-肼基异喹啉反应生成式ii所示化合物的步骤，
17、
18、本公开另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据上述方法制备的式ii所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备5-肼基异喹啉的方法，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，所述5-氨基异喹啉与亚硝酸钠的摩尔比选自1:0.1-1:5，优选1:0.5-1:1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，所述5-氨基异喹啉与氯化亚锡的摩尔比选自1:0.1-1:5，优选1:1.5-1:5。
4.根据权利要求1所述的方法，所述溶液A的流速为1-200mL/min，优选10-100mL/min。
5.根据权利要求1所述的方法，所述溶液B的流速为1-100mL/min，优选5-50mL/min。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤1的反应温度选自-10-10℃。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤2的反应温度选自5-20℃。
8.一种制备式II所示化合物或其药学上可接受的盐的方法，包含权利要求1-7任一项所述的制备5-肼基异喹啉的方法，
【技术特征摘要】
1.一种制备5-肼基异喹啉的方法，包括：
2.根据权利要求1所述的方法，所述5-氨基异喹啉与亚硝酸钠的摩尔比选自1:0.1-1:5，优选1:0.5-1:1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，所述5-氨基异喹啉与氯化亚锡的摩尔比选自1:0.1-1:5，优选1:1.5-1:5。
4.根据权利要求1所述的方法，所述溶液a的流速为1-200ml/min，优选10-100ml...
【专利技术属性】
技术研发人员：武帅，管凡夫，张磊，张志远，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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