【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、免疫疗法利用受试者的免疫系统来帮助治疗疾病。免疫疗法可根据所治疗疾病的性质而被设计为活化或抑制免疫系统。用于治疗癌症的免疫疗法的目标是刺激免疫系统，使得其识别和破坏肿瘤或其他癌组织。使受试者体内的免疫系统活化以攻击癌细胞的一种方法是细胞因子疗法。细胞因子是体内产生的在细胞信号传导和调节免疫系统中重要的蛋白。一些细胞因子疗法利用细胞因子的这些特性来增强受试者的免疫系统以杀死癌细胞。
技术实现思路
1、本文提供了可活化il-18(act-il-18)多肽，其在施用后响应于受试者的靶区域中存在的某些条件或刺激而被活化。在一些情况下，act-il-18以灭活形式施用，随后在接触该条件或刺激时释放il-18多肽的活性形式。在一些情况下，这允许il-18多肽优先调节受试者的靶区域(诸如癌症或肿瘤微环境)中的免疫应答。在一些情况下，act-il-18表现出与相应活性il-18多肽的全身施用和分布相关的较少副作用。在一些实施方案中，本公开的act-il-18包含连接至il-18多肽的末端(例如，n末端或c末端)的人工末端部分，诸如肽，其用于灭活il-18多肽。在一些实施方案中，人工末端部分在与所需靶区域(例如，肿瘤微环境)相关的一种或多种条件下被切割，从而释放活性il-18多肽。
2、图1a描绘了如本文所提供的可活化il-18多肽的示例性作用机制，其中il-18多肽包含人工末端部分，其使act-il-18无活性，在人工末端部分切割后，产生il-18多肽的活性形式。图1b
3、在一些实施方案中，act-il-18包含人工末端部分，所述人工末端部分包含连接至il-18多肽的封闭基团。在一些实施方案中，封闭部分的位置使得人工末端部分的切割从il-18多肽释放封闭部分，从而允许il-18多肽与受体相互作用(或在更高程度上与受体相互作用)。在一些实施方案中，封闭部分包括il-18前肽(例如，未成熟il-18的n末端部分，其被半胱天冬酶内源性切割而产生成熟il-18)。在一些实施方案中，il-18前肽连接至il-18多肽的特异性切割位点，所述特异性切割位点被除半胱天冬酶外的蛋白酶(例如，在肿瘤或肿瘤微环境中上调的蛋白酶)切割。在一些实施方案中，il-18前肽连接至il-18多肽的n末端。在一些实施方案中，封闭部分包括il-18受体亚基的结构域，诸如il-18受体α亚基的d3结构域(有关il-18受体结构域架构的描述，参见例如tsutsumi等人,naturecommunications5:5340|doi:10.1038/ncomms6340，公布于2014年12月15日)。
4、在一方面，本文提供了一种可活化白细胞介素18(act-il-18)多肽，所述act-il-18多肽包含：连接至白细胞介素18(il-18)多肽的人工末端部分，其中所述人工末端部分包含特异性切割位点，并且其中所述特异性切割位点处的切割使所述act-il-18转变为il-18多肽的活性形式。在一些实施方案中，当所述人工末端部分完整时，所述act-il-18无活性。
5、在一些实施方案中，所述特异性切割位点优先在受试者的靶组织处或附近被切割。在一些实施方案中，所述特异性切割位点优先在肿瘤微环境中或附近被切割。
6、在一些实施方案中，所述特异性切割位点被蛋白酶特异性地切割。在一些实施方案中，相对于非肿瘤组织，所述蛋白酶在所述肿瘤微环境中以更高浓度存在和/或表现出更高的蛋白水解活性。在一些实施方案中，所述蛋白酶选自：激肽释放酶、凝血酶、糜酶、羧肽酶a、弹性蛋白酶、蛋白酶3(pr-3)、颗粒酶m、钙蛋白酶、基质金属蛋白酶(mmp)、解整合素和金属蛋白酶(adam)、成纤维细胞活化蛋白α(fap)、纤溶酶原活化因子、组织蛋白酶、半胱天冬酶、类胰蛋白酶和肿瘤细胞表面蛋白酶。在一些实施方案中，所述人工末端部分包含具有与表2a中列出的肽序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的序列的肽。在一些实施方案中，所述人工末端部分包含具有与表2b中列出的肽序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的序列的肽。
7、在一些实施方案中，所述特异性切割位点是氧化还原敏感性切割位点。在一些实施方案中，所述氧化还原敏感性切割位点优先在还原环境中被切割。在一些实施方案中，所述特异性切割位点是ph敏感性切割位点。在一些实施方案中，所述ph敏感性切割位点优先在低于7.3、低于7.2、低于7.1或低于7.0的ph下被切割。
8、在一些实施方案中，所述切割从所述il-18多肽去除整个人工末端部分。在一些实施方案中，所述切割导致所述人工部分的一部分仍然连接至所述il-18多肽。
9、在一些实施方案中，所述人工末端部分是肽。在一些实施方案中，所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割没有留下所述肽的氨基酸残基连接至所述il-18多肽。在一些实施方案中，所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割留下所述肽的至少1个氨基酸残基连接至所述il-18多肽。在一些实施方案中，所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割留下所述肽的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸残基连接至所述il-18多肽。在一些实施方案中，所述肽包含多个特异性切割位点。在一些实施方案中，所述肽包含2个、3个或4个特异性切割位点。在一些实施方案中，所述肽的长度为2至35个氨基酸残基。在一些实施方案中，所述肽的长度为8个、9个或10个氨基酸残基。
10、在一些实施方案中，所述人工末端部分连接至所述il-18多肽的n末端或c末端。
11、在一些实施方案中，所述人工末端部分连接至所述il-18多肽的n末端。在一些实施方案中，所述人工末端部分包含封闭部分。在一些实施方案中，所述封闭部分定位成使得所述特异性切割位点处的切割从所述act-il-18多肽释放所述封闭部分。在一些实施方案中，所述封闭部分包括il-18前肽或其部分，或其变体。在一些实施方案中，所述il-18前肽是人il-18前肽或其变体。在一些实施方案中，所述il-18前肽包含与seq id no:89所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述人工末端部分包含在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可活化白细胞介素18(Act-IL-18)多肽，所述Act-IL-18多肽包含：
2.如权利要求1所述的Act-IL-18多肽，其中当所述人工末端部分完整时，所述Act-IL-18无活性。
3.如权利要求1或2所述的Act-IL-18多肽，其中所述特异性切割位点优先在受试者的靶组织处或附近被切割。
4.如权利要求1-3中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述特异性切割位点优先在肿瘤微环境中或附近被切割。
5.如权利要求1-4中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述特异性切割位点被蛋白酶特异性地切割。
6.如权利要求5所述的Act-IL-18多肽，其中相对于非肿瘤组织，所述蛋白酶在所述肿瘤微环境中以更高浓度存在并且/或者表现出更高的蛋白水解活性。
7.如权利要求5或6所述的Act-IL-18多肽，其中所述蛋白酶选自：激肽释放酶、凝血酶、糜酶、羧肽酶A、弹性蛋白酶、蛋白酶3(PR-3)、颗粒酶M、尿激酶纤溶酶原活化因子(uPA)、钙蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMP)、解整合素和金属蛋白酶(ADA
8.如权利要求5-7中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述人工末端部分包含具有与表2A中列出的肽序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的序列的肽。
9.如权利要求5-7中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述人工末端部分包含具有与表2B中列出的肽序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的序列的肽。
10.如权利要求1-4中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述特异性切割位点是氧化还原敏感性切割位点。
11.如权利要求9所述的Act-IL-18多肽，其中所述氧化还原敏感性切割位点优先在还原环境中被切割。
12.如权利要求1-4中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述特异性切割位点是pH敏感性切割位点。
13.如权利要求12所述的Act-IL-18多肽，其中所述pH敏感性切割位点优先在低于7.3、低于7.2、低于7.1或低于7.0的pH下被切割。
14.如权利要求1-13中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述切割从所述IL-18多肽去除整个人工末端部分。
15.如权利要求1-13中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述切割导致所述人工部分的一部分仍然连接至所述IL-18多肽。
16.如权利要求1-15中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述人工末端部分包含肽。
17.如权利要求16所述的Act-IL-18多肽，其中所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割没有留下所述肽的氨基酸残基连接至所述IL-18多肽。
18.如权利要求16所述的Act-IL-18多肽，其中所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割留下所述肽的至少1个氨基酸残基连接至所述IL-18多肽。
19.如权利要求16或18所述的Act-IL-18多肽，其中所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割留下所述肽的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸残基连接至所述IL-18多肽。
20.如权利要求16-19中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述肽包含多个特异性切割位点。
21.如权利要求16-20中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述肽包含2个、3个或4个特异性切割位点。
22.如权利要求1-21中任一项所述的Act-IL-18多肽，其中所述人工末端部分连接至所述IL-18多肽的N末端或C末端。
23.如权利要求22所述的Act-IL-18多肽，其中所述人工末端部分连接至所述IL-18多肽的N末端。
24.如权利要求23所述的Act-IL-18多肽，其中所述人工末端部分包含封闭部分。
25.如权利要求24所述的Act-IL-18多肽，其中所述封闭部分定位成使得所述特异性切割位点处的切割从所述Act-IL-18多肽释放所述封闭部分。
26.如权利要求24或25所述的Act-IL-18多肽，其中所述封闭部分包括IL-18前肽或其部分，或其变体。
27.如权利要求26所述的Act-IL-18多肽，其中所述I...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种可活化白细胞介素18(act-il-18)多肽，所述act-il-18多肽包含：
2.如权利要求1所述的act-il-18多肽，其中当所述人工末端部分完整时，所述act-il-18无活性。
3.如权利要求1或2所述的act-il-18多肽，其中所述特异性切割位点优先在受试者的靶组织处或附近被切割。
4.如权利要求1-3中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述特异性切割位点优先在肿瘤微环境中或附近被切割。
5.如权利要求1-4中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述特异性切割位点被蛋白酶特异性地切割。
6.如权利要求5所述的act-il-18多肽，其中相对于非肿瘤组织，所述蛋白酶在所述肿瘤微环境中以更高浓度存在并且/或者表现出更高的蛋白水解活性。
7.如权利要求5或6所述的act-il-18多肽，其中所述蛋白酶选自：激肽释放酶、凝血酶、糜酶、羧肽酶a、弹性蛋白酶、蛋白酶3(pr-3)、颗粒酶m、尿激酶纤溶酶原活化因子(upa)、钙蛋白酶、基质金属蛋白酶(mmp)、解整合素和金属蛋白酶(adam)、成纤维细胞活化蛋白α(fap)、蛋白裂解酶、纤溶酶原活化因子、组织蛋白酶、半胱天冬酶、类胰蛋白酶和肿瘤细胞表面蛋白酶。
8.如权利要求5-7中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分包含具有与表2a中列出的肽序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的序列的肽。
9.如权利要求5-7中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分包含具有与表2b中列出的肽序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一的序列的肽。
10.如权利要求1-4中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述特异性切割位点是氧化还原敏感性切割位点。
11.如权利要求9所述的act-il-18多肽，其中所述氧化还原敏感性切割位点优先在还原环境中被切割。
12.如权利要求1-4中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述特异性切割位点是ph敏感性切割位点。
13.如权利要求12所述的act-il-18多肽，其中所述ph敏感性切割位点优先在低于7.3、低于7.2、低于7.1或低于7.0的ph下被切割。
14.如权利要求1-13中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述切割从所述il-18多肽去除整个人工末端部分。
15.如权利要求1-13中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述切割导致所述人工部分的一部分仍然连接至所述il-18多肽。
16.如权利要求1-15中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分包含肽。
17.如权利要求16所述的act-il-18多肽，其中所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割没有留下所述肽的氨基酸残基连接至所述il-18多肽。
18.如权利要求16所述的act-il-18多肽，其中所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割留下所述肽的至少1个氨基酸残基连接至所述il-18多肽。
19.如权利要求16或18所述的act-il-18多肽，其中所述特异性切割位点处所述人工末端部分的切割留下所述肽的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个氨基酸残基连接至所述il-18多肽。
20.如权利要求16-19中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述肽包含多个特异性切割位点。
21.如权利要求16-20中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述肽包含2个、3个或4个特异性切割位点。
22.如权利要求1-21中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分连接至所述il-18多肽的n末端或c末端。
23.如权利要求22所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分连接至所述il-18多肽的n末端。
24.如权利要求23所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分包含封闭部分。
25.如权利要求24所述的act-il-18多肽，其中所述封闭部分定位成使得所述特异性切割位点处的切割从所述act-il-18多肽释放所述封闭部分。
26.如权利要求24或25所述的act-il-18多肽，其中所述封闭部分包括il-18前肽或其部分，或其变体。
27.如权利要求26所述的act-il-18多肽，其中所述il-18前肽是人il-18前肽或其变体。
28.如权利要求26所述的act-il-18多肽，其中所述il-18前肽包含与seq id no:89所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
29.如权利要求24-28中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分包含在所述特异性切割位点与所述封闭部分之间的连接肽。
30.如权利要求22所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分连接至所述il-18多肽的c末端。
31.如权利要求30所述的act-il-18多肽，其中所述人工末端部分包含封闭部分。
32.如权利要求31所述的act-il-18多肽，其中所述封闭部分定位成使得所述特异性切割位点处的切割从所述act-il-18多肽释放所述封闭部分。
33.如权利要求31或32所述的act-il-18多肽，其中所述封闭部分包括il-18受体亚基的结构域或其部分，或其衍生物。
34.如权利要求33所述的act-il-18多肽，其中所述il-18受体亚基的所述结构域包括il-18受体α亚基的d3结构域，或其变体。
35.如权利要求33或34中任一项所述的act-il-18多肽，其中所述封闭部分包含与seqid no:93所示的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·R·帕塔比拉曼，B·克雷夫特，A·格普费尔特，T·翁加罗，
申请(专利权)人：明峰治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：
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