Ｌ－ＦＭＡＵ与ＦＴＣ及干扰素，如干扰素α或干扰素γ联合／或轮流使用治疗乙型肝炎病毒感染疗效更优。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术描述了治疗或预防宿主乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法和组合物，包括给予有效剂量的L-FMAU、FTC和干扰素。
技术介绍
虽然存在有效的疫苗，乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是一个严重的公众健康问题，全世界的慢性携带者达4亿。这些感染者有发生肝硬化和肝细胞癌的危险(Lee，W.M.1997，N.Engl.J.Med.3371733-1745)。目前估计美国境内慢性乙型肝炎病毒携带者约有125万，每年有20万人通过接触血液或体液新发感染。乙型肝炎病毒(HBV)是仅次于烟草的导致人类发生癌症的原因。虽然有假说认为HBV可直接引发肿瘤的发生或通过慢性炎症、肝硬化和感染相关的细胞再生间接引发肿瘤的发生，但是HBV导致癌症的机制还不清楚。感染HBV的人数已经达到了流行病的水平。在2-6个月的无症状潜伏期后，HBV感染可导致急性肝炎和肝脏损伤，表现为腹痛、黄疸、血液中某些酶水平升高。HBV可导致爆发型肝炎，一种急进性并常常是致死性的疾病，此时肝脏发生大面积坏死。急性病毒性肝炎后患者一般会痊愈。而某些患者在之后更长的时间内或无限期的，在血液中持续出现高水平的病毒抗原，导致慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。感染慢性持续性HBV的患者最常见于发展中国家。慢性持续性肝炎可导致疲乏、肝硬化和肝细胞癌，一种原发性肝癌。在西方工业化国家，HBV感染的高危人群包括那些接触HBV携带者或其血样的人群。事实上，HBV的流行病学与获得性免疫缺陷综合征非常相似，事实上，HBV感染在患AIDS或HIV-相关感染的患者中很常见。但HBV较HIV更易传染。到目前为止，FDA只通过了3种治疗慢性HBV感染的药物α干扰素、3TC(Epivir，拉米夫定)和阿德福韦二叔戊酰氧甲酯(HepseraGilead Sciences)。FDA批准用于治疗HBV的药物 α干扰素干扰素的一种制成品被用于治疗乙型肝炎。该治疗包括注射大约4个月的干扰素。并非所有的患者都对干扰素有反应，有时需进行再次治疗。临床研究显示，因乙型肝炎接受A(重组α-2b干扰素，Schering公司)注射治疗的患者中，随着时间进展，只有45％的患者血液中检测不出乙型肝炎病毒的存在。另外，大多数患者耐受干扰素治疗有困难，干扰素治疗可导致严重的流感样症候群、体重下降及乏力和抵抗力降低。3TCBCH-189(2′，3′-双脱氧-3′-硫代胞苷)的(一)一对映体，亦称为3TC(Epivir，拉米夫定)是一种具有抗HIV和HBV活性的抗病毒药。它属于核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)种类的药物，通过阻断HIV和HBV复制需要的逆转录酶的产生以发挥作用。3TC最初用于治疗HIV，但是，研究人员发现3TC对B型肝炎病毒也有治疗作用。1998年12月，美国食品与药物管理局(FDA)证明了Epivir HBV对于B型肝炎病毒感染有治疗效果。尽管3TC可以有效抑制HBV复制，3TC治疗中灭活病毒的缓慢的动力学(Nowak，M.，S.Bonhoeffer，et al.1996.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 934398-4402)和自发的病毒基因组变异导致了抗药突变株的产生，它具有逆转录酶(RT)区的变异(Mason，W.S.，J.Cullen，et al.1998.Virology 24518-32.Nafa，S.，S.Ahmed，et al.2000.Hepatology 321078-1088；Melegari，M.，P.P.Scaglioni，and J.R.Wands.1998 Hepatology 27628-633.；Seigneres，B.，C.Pichoud，et al.2000.J.Infect.Dis.1811221-1233)。大约有50％接受治疗的病人在接受3TC治疗3年后产生了病毒的抗性(Leung，N.W.，C.L.Lai，et al.2001.Hepatology 331527-1532)。对核苷类似物的抗性与导致HBV RT氨基酸序列发生改变的多聚酶基因的核酸序列被替换有关，尤其是在催化位置的YMDD基序。最为常见的聚合酶变异是rtL180M-加-M204V改变(根据最近的对HBV抗药突变株的基因型-非依赖性命名法)(Stuyver，L.J.，S.A.Locarnini，et al.2001.Hepatology 33751-757)，此改变与催化位点(rtM204V)的变异有关，同时在RT(rtL180M)的B区的补偿性变异使催化位点的变异提供更高的复制能力(Allen，M.I.，M.Deslauriers，et al.1998.Hepatology 271670-1677.Chayama，K.，Y.Suzuki，et al.1998.Hepatology 271711-1716.Melegari，M.，P.P.Scaglioni，and J.R.Wands.1998.Hepatology 27628-633.Ono，S.K.，N.Kato，et al.2001.J.Clin.Investig.107449-455.Seigneres，B.，S.Aguesse-Germon，et al.2001.J.Hepatol.34114-122)。阿德福韦二叔戊酰氧甲酯(Hepsera)2002年9月20日，美国食品与药物管理局证明阿德福韦二叔戊酰氧甲酯可以治疗慢性B型肝炎。HEPSERATM是阿德福韦二叔戊酰氧甲酯的商品名称，是adefovir的二酯药物前体。Adefovir是腺苷单磷酸盐的无环核苷酸类似物，可以通过竞争天然底物脱氧腺苷三磷酸盐和插入病毒DNA导致DNA链终止来抑制B型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶。阿德福韦二叔戊酰氧甲酯的化学名称是9-氧膦基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤。阿德福韦被细胞激酶磷酸化成活性代谢物，阿德福韦二磷酸盐。参见，例如，美国专利号5,641,763 and 5,142,051，名为，N-氧膦基甲氧基烷基的嘧啶和嘌呤基衍生物和其治疗学组合物，从此具有抗病毒活性。(-)-FTCβ-L-FTC((β-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-草酰硫酸，Emtriva；emtricitabine)被证明可以用于治疗HIV并且目前人类临床试验中可治疗B型肝炎病毒感染。这种化合物在鸭和土拨鼠模型中表现出了强大的抗B型肝炎病毒活性(Aguesse-Germon，S.，S.-H，Liu，et al.Afatimicrob.Agents Chefnother.1998，42，369-376；Seigneres，B.，C.Pichoud，et al.2000)。在HBV的土拨鼠模型中，FTC被发现可以抑制病毒复制但是不能诱导病毒的清除(Cullen，J.M.，S.L.Smith，et al.Antimicrob.Agents Chemother.1997，41，2076-2082；Korba，B.E.，R.F.Schinazi，P.，et al.Antimicrob.Agents Chemother.2000，44，1757-60)。 L-FMAUL-FMAU(clevudine)代表另一种用于治疗B型肝炎病毒感染本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗或预防人类感染乙型肝炎病毒的方法，其包括联合或交替给予独立地任选地处于药用可接受载体中的有效剂量的：β－Ｌ－ＦＴＣ；Ｌ－ＦＭＡＵ；和干扰素；或它们的药用可接受的盐或药物前体。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PA福尔曼，
申请(专利权)人：基利得科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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