【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及喜树碱衍生物类化合物及其应用。
技术介绍
1、在癌症治疗领域，传统化疗药物由于其非选择性和高全身毒性，常常在抑制肿瘤细胞增殖的同时，也对正常细胞造成损伤，导致患者出现多种不良事件。为了提高治疗效果并减少副作用，靶向药物和抗体药物偶联物（adc）的研发成为研究热点。adc通过将细胞毒性药物与特异性抗体结合，能够将药物直接输送至肿瘤细胞，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。
2、现有技术中，adc的设计和应用面临一系列挑战。首先，细胞毒性药物的选择至关重要，它需要具备足够的水溶性、血清稳定性、可偶联的官能团，以及对溶酶体酶降解的不敏感性。此外，药物的脂水分配系数（logp）和电荷状态也影响其穿透细胞膜的能力，进而影响adc的疗效。依喜替康（exatecan）是一种全合成的天然产物喜树碱的衍生物，对拓扑酶top1具有极强的抑制活性，能促进细胞凋亡，具有广谱的抗肿瘤活性，但其毒副作用限制了其临床应用。因此，开发新型依喜替康衍生物，旨在提高其水溶性、降低毒副作用，并保持或增强其抗肿瘤活性，是现有技术中亟待解决的技术问题。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的上述问题，本申请提供一种喜树碱衍生物类化合物及其应用，兼备高抗肿瘤活性、低毒副作用、易溶解水的特点。
2、为解决上述问题，本专利技术提供如下技术方案：
3、第一方面，本申请提供一种如式（1）所示的喜树碱衍生物类化合物，
4、；
5、或其医药学上
6、x为氧、氮、带有烷基的氮原子、硫原子、碳原子以及-so2-；
7、n为1或2；
8、r1和r2各自独立地选自-(ch2)m-；m为0、1、2或-(ch2)y-co-；y为0、1或2。
9、在本申请的一种实施方式中，标*位置的碳为具有手性中心的碳原子，其手性构型单独的为r或者s。
10、在本申请的一种实施方式中，当x为带有烷基的氮原子时，烷基选自c1-c3的烷基。
11、在本申请的一种实施方式中，喜树碱衍生物类化合物，其具有以下化学式之一：
12、、、、
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20、第二方面，本申请提供一种喜树碱衍生物类化合物的制备方法，包括以下步骤：
21、将甲磺酸依喜替康溶于溶剂中，先与氯甲酸酯发生缩合反应，然后再与氨基醇类化合物进行氨酯交换，经过滤、水洗、干燥和/或后处理获得喜树碱衍生物类化合物。
22、在本申请的一种实施方式中，喜树碱衍生物类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
23、将甲磺酸依喜替康溶于溶剂中，搅拌下加入三乙胺，然后滴加氯甲酸苯酯，室温搅拌，加入三乙胺与氨基醇类化合物，进行反应，经过滤、水洗、干燥和/或后处理获得喜树碱衍生物类化合物。
24、在本申请的一种实施方式中，所述溶剂选自二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺中的一种。
25、在本申请的一种实施方式中，所述溶剂选自二甲基亚砜。
26、在本申请的一种实施方式中，氨基醇类化合物可选自但不局限于d-脯氨醇、l-脯氨醇、(s)-2-哌啶甲醇、(r)-2-哌啶甲醇、(r)-3-羟甲基吗啉、(s)-3-羟甲基吗啉、(r)-2-(吡咯烷-2-基)乙-1-醇、(s)-3-(羟甲基)哌嗪-2-酮、(r)-2-羟甲基氮杂环丁烷、(s)-1-boc-3-羟甲基哌嗪中的一种。
27、在本申请的一种实施方式中，甲磺酸依喜替康与氨基醇类化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
28、在本申请的一种实施方式中，甲磺酸依喜替康与氨基醇类化合物的摩尔比为1:2.0。
29、在本申请的一种实施方式中，甲磺酸依喜替康与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1.0-2.0。
30、在本申请的一种实施方式中，甲磺酸依喜替康与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1.5。
31、在本申请的一种实施方式中，甲磺酸依喜替康与三乙胺的摩尔比为1:4-8。
32、在本申请的一种实施方式中，甲磺酸依喜替康与三乙胺的摩尔比为1:5-7。
33、在本申请的一种实施方式中，甲磺酸依喜替康与三乙胺的摩尔比为1:6。
34、在本申请的一种实施方式中，室温搅拌的温度为20-30℃，室温搅拌的时间为6-8h。
35、在本申请的一种实施方式中，反应的温度为20-30℃，反应的时间为1-24h。
36、在本申请的一种实施方式中，化合物hg-yx-7的制得需要经过后处理步骤，其后处理步骤具体为：
37、将干燥后的产物溶于三氟乙酸，加热反应，减压浓缩，有机溶剂萃取，调节ph值至中性，有机溶剂经干燥后浓缩至干得到化合物hg-yx-7。
38、在本申请的一种实施方式中，有机溶剂为二氯甲烷。
39、第三方面，本申请提供喜树碱衍生物类化合物，或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或晶型在作为小分子毒素用于抗体-药物偶联物的制备中的应用。
40、第四方面，本申请提供一种药物组合物，其包含医药学上可接受的赋形剂或载体以及喜树碱衍生物类化合物，或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或晶型。
41、与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
42、本专利技术在保持依喜替康的药效骨架的基础上对依喜替康进行一系列的衍生，形成了一系列依喜替康衍生物，这些化合物兼备高抗肿瘤活性、低毒副作用、易溶解水的特点，作为抗肿瘤单药或抗体偶联药物具有潜在的应用价值。
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1.一种喜树碱衍生物类化合物，其特征在于，所述喜树碱衍生物类化合物的结构式如式（1）所示：
2.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物类化合物，其特征在于，当X为带有烷基的氮原子时，烷基选自C1-C3的烷基。
3.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物类化合物，其特征在于，其具有以下化学式之一：
4.权利要求1-3所述的喜树碱衍生物类化合物，或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或晶型在作为小分子毒素用于抗体-药物偶联物的制备中的应用。
5.一种药物组合物，其特征在于，其包含医药学上可接受的赋形剂或载体以及如权利要求1所述的喜树碱衍生物类化合物，或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或晶型。
【技术特征摘要】
1.一种喜树碱衍生物类化合物，其特征在于，所述喜树碱衍生物类化合物的结构式如式（1）所示：
2.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物类化合物，其特征在于，当x为带有烷基的氮原子时，烷基选自c1-c3的烷基。
3.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物类化合物，其特征在于，其具有以下化学式之一：
4.权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，付翌秋，顾榕，赵海波，纪忠兆，
申请(专利权)人：南京桦冠生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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