【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗肝脏或肾脏疾病或障碍的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(asbt)抑制剂，其中该asbt抑制剂是皮下给药的。这种给药方式还针对肾脏中的asbt，因此可用于治疗需要更强的胆汁酸循环抑制的肝脏或肾脏疾病和病症，例如用于治疗胆汁淤积性肝病和包括胆道梗阻或胆汁流动受损或胆汁流动缺陷(impaired or defectivebiliary flow)的病症。
技术介绍
0、专利技术背景
1、肝病包括多种不同的疾病，其可能由多种因素引起，包括病毒感染(例如肝炎)；肥胖和酗酒；遗传缺陷；免疫系统异常(导致例如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎)；以及各种癌症。如果不及时治疗，肝病会对肝脏造成严重损害(例如肝硬化)，并可能最终导致肝功能衰竭。
2、在许多肝脏疾病中，胆汁酸与疾病进展有关。胆汁酸是生理性清洁剂，在肠道吸收和运输脂质、营养物质和维生素方面发挥着重要作用。它们也是激活核和膜结合受体的信号分子以及调节脂质、葡萄糖和能量代谢的细胞信号通路。胆汁酸是由肝脏中的胆固醇合成并以混合胶束形式储存在胆囊中的类固醇酸。在消化过程中，十二指肠会触发激素的释放，导致胆囊收缩，从而在小肠中释放胆汁酸，使脂溶性维生素和胆固醇得以吸收。当胆汁酸到达回肠时，它们会从肠道重新吸收并分泌到门静脉血液中，通过门静脉循环返回肝脏。超过90％的胆汁酸因此被回收并返回肝脏。然后，这些胆汁酸被转运穿过肝细胞的窦膜，并穿过小管膜重新分泌到胆汁中。在首过(first pass)中中，75-90％的胆汁酸被肝细胞吸收，完
3、胆汁酸在人体内的运输(肠肝循环)受溶质载体蛋白slc10家族成员的作用控制，特别是受在肝细胞的窦膜中表达的na+-牛磺胆酸共转运多肽(ntcp，也称为肝胆汁酸转运蛋白(lbat)；基因符号slc10a1)和在回肠肠细胞、近端肾小管细胞、胆道上皮、大胆管细胞和胆囊上皮细胞的顶端膜中表达的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(asbt、isbt、abat或ntcp2；基因符号slc10a2)的作用控制。在肝脏中，胆汁酸可由肝脏胆汁酸转运蛋白(lbat)从门脉血中有效提取，并通过胆汁盐输出泵(bsep；基因符号abcb11)重新分泌穿过小管膜。回肠中胆汁酸的重吸收由顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(asbt)处理，在这里它通常被称为回肠胆汁酸转运蛋白(ibat)。lbat和asbt都充当电性钠-溶质同向转运体，每个溶质分子移动两个或更多个na+离子。
4、总体而言，高效的运输系统有助于维持恒定的胆汁酸池，确保肠道中缀合胆汁酸的水平足够高，以促进脂质吸收并减少小肠细菌负荷。该系统还通过消除潜在的细胞毒性清洁剂，最大限度地减少粪便和尿液胆汁酸的流失，并保护肠道和肝胆区(如kosters和karpen(xenobiotica 2008，第38卷，第1043-1071页)；chiang((j.lipid res.2009，第50卷，第1955-1966页)；以及dawson(handb.exp.pharmacol.2011，第201卷，第169-203页)所述)。
5、研究发现，胆汁酸池大小的调节通过肝脏将胆固醇转化为胆汁酸而在胆固醇稳态中起着关键作用，其代表体内消除胆固醇的主要途径。肝脏在清除体内内源性和外来化合物方面起着至关重要的作用。正常的肝胆分泌和肠肝循环是清除体内内源性化合物(例如胆固醇和胆红素)及其代谢物所必需的，从而维持脂质和胆汁酸稳态。(kosters和karpen，xenobiotica 2008，第38卷，第1043-1071页)。
6、由于各种原因，胆汁从肝脏流向十二指肠可能会受损或受阻，从而引起胆汁淤积，导致胆汁酸在肝脏中积聚。胆汁淤积可能源于肝脏内(肝内胆汁淤积)，或由胆管阻塞(如限制胆汁流动的胆结石、囊肿和肿瘤(肝外或阻塞性胆汁淤积))引起。胆汁淤积可能导致血清胆汁酸水平急剧升高，并可能导致黄疸和瘙痒。
7、在过去的几十年中，已经发现了许多能够抑制回肠中胆汁酸重吸收的化合物(即asbt或ibat抑制剂)；参见例如wo97/33882、wo02/50051、wo03/022286、wo2008/058628、wo2011/137135和wo2019/234077。大多数此类化合物在口服后不会被全身吸收。尽管asbt抑制剂化合物最初被考虑用于治疗血脂异常、代谢紊乱和胃肠道疾病(如便秘；参见例如wo2004/089350)，但后来发现asbt抑制剂也可用于治疗肝脏疾病；参见例如wo2012/064266、wo2013/063512和ep1535913。两种asbt抑制剂最近已被批准用于治疗胆汁淤积性肝病，即用于治疗pfic和pfic中瘙痒症的bylvaytm(奥维昔巴特(odevixibat))和用于治疗alagille综合征中瘙痒症的livmarlitm(马昔巴特(maralixibat))。
8、目前正在开发使用这些和其他asbt抑制剂来治疗其他肝脏和肾脏疾病。尽管该领域最近取得了进展，且批准的药物数量也在缓慢增加，但肝病的治疗仍然具有挑战性，尤其是更严重形式的胆汁淤积性肝病。对于这些疾病，仅抑制回肠中胆汁酸的重吸收可能不足以提供有效的治疗。因此，我们仍然需要改进肝病的治疗方法。
技术实现思路
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1.ASBT抑制剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗肝脏或肾脏疾病或障碍，其中所述ASBT抑制剂是皮下给药的。
2.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中在口服给药所述ASBT抑制剂后，所述ASBT抑制剂不会在临床相关水平上抑制肾脏ASBT。
3.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中在口服给药所述ASBT抑制剂后，所述ASBT抑制剂的全身吸收量小于10％。
4.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述ASBT抑制剂选自依洛昔巴特、奥维昔巴特、马昔巴特、沃利巴特和利奈昔巴特或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述ASBT抑制剂为依洛昔巴特或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏或肾脏疾病或障碍是胆汁酸依赖性疾病或障碍。
7.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏或肾脏疾病或障碍包括胆汁流动受损或胆汁流动缺陷。
8.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏或肾脏疾病或障碍包括胆汁淤
9.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏疾病或障碍为2型PFIC。
10.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏疾病或障碍包括BSEP3缺陷。
11.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏或肾脏疾病或障碍包括胆道梗阻。
12.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏疾病或病症是胆道闭锁，包括Kasai术后胆道闭锁和肝移植后胆道闭锁。
13.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏疾病或病症是急性胆管炎或阻塞性胆管炎。
14.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏疾病或障碍是恶性胆道梗阻，例如由于胆管癌、胰腺癌、胆囊癌或结肠癌引起。
15.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肾脏疾病或障碍选自胆汁性肾病、慢性肾病、高胆红素血症、阻塞性黄疸的肾功能障碍、衰老引起的肾脏线粒体功能受损、肾脏炎症、急性肾损伤(AKI)、肾脏缺血/再灌注损伤(IRI)、慢性肾病(CKD)、多囊肾病(PKD)、关节挛缩-肾功能障碍-胆汁淤积(ARC)综合征、家族性卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)缺乏症、慢性肾功能不全、终末期肾病(ESRD)、肾脏近端小管损伤、1型肝肾综合征、2型肝肾综合征和慢加急性肝病。
16.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肾脏疾病或障碍是胆汁性肾病。
17.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述患者还接受口服给药的、非全身性可用的ASBT抑制剂治疗。
18.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述患者对口服给药的、非全身性可用的ASBT抑制剂治疗没有反应。
19.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述患者不能耐受口服给药的、非全身性可用的ASBT抑制剂治疗。
20.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中所述ASBT抑制剂每天给药一次。
21.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中在皮下给药IBAT抑制剂后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度降低。
22.根据权利要求21所述使用的ASBT抑制剂，其中血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
23.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中在皮下给药IBAT抑制剂后，所述受试者表现出尿胆汁酸增加。
24.根据权利要求23所述使用的ASBT抑制剂，其中尿胆汁酸相对于基线增加至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
25.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中在皮下给药ASBT抑制剂后，所述受试者表现出肝脏参数改善。
26.根据权利要求25所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏参数选自血清总胆红素水平、血清碱性磷酸酶(ALP)水平、血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平和血清天冬氨酸转氨酶(AST)水平。
27.根据权利要求25所述使用的ASBT抑制剂，其中所述肝脏参数改善发生在皮下给药ASBT抑制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周或至少48周之后。
28.根据权利要求1所述使用的ASBT抑制剂，其中在皮下给药ASBT抑制剂后，所述受试者表现出肾损伤分子-1(KIM-1)的相对mRNA表达减少。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.asbt抑制剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗肝脏或肾脏疾病或障碍，其中所述asbt抑制剂是皮下给药的。
2.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中在口服给药所述asbt抑制剂后，所述asbt抑制剂不会在临床相关水平上抑制肾脏asbt。
3.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中在口服给药所述asbt抑制剂后，所述asbt抑制剂的全身吸收量小于10％。
4.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述asbt抑制剂选自依洛昔巴特、奥维昔巴特、马昔巴特、沃利巴特和利奈昔巴特或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述asbt抑制剂为依洛昔巴特或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏或肾脏疾病或障碍是胆汁酸依赖性疾病或障碍。
7.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏或肾脏疾病或障碍包括胆汁流动受损或胆汁流动缺陷。
8.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏或肾脏疾病或障碍包括胆汁淤积。
9.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏疾病或障碍为2型pfic。
10.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏疾病或障碍包括bsep3缺陷。
11.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏或肾脏疾病或障碍包括胆道梗阻。
12.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏疾病或病症是胆道闭锁，包括kasai术后胆道闭锁和肝移植后胆道闭锁。
13.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏疾病或病症是急性胆管炎或阻塞性胆管炎。
14.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肝脏疾病或障碍是恶性胆道梗阻，例如由于胆管癌、胰腺癌、胆囊癌或结肠癌引起。
15.根据权利要求1所述使用的asbt抑制剂，其中所述肾脏疾病或障碍选自胆汁性肾病、慢性肾病、高胆红素血症、阻塞性黄疸的肾功能障碍、衰老引起的肾脏线粒体功能受损、肾脏炎症、急性肾损伤(aki)、肾脏缺血/再灌注损伤(iri)、慢性肾病(ckd)、多囊肾病(pkd)、关节挛缩-肾功能障碍-胆汁淤积(arc)综合征、家族性卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lcat)缺乏症、慢性肾功能不全、终末期肾病(esrd)、肾脏近端小管损伤、1型肝肾综合征、2型肝肾综合征和慢加急性肝病。
16.根据权利要求1所述使用的asb...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·马特森，E·林德斯特罗姆，
申请(专利权)人：阿尔比里奥公司，
类型：发明
国别省市：
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