【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物、其制备方法及其应用。
技术介绍
1、生长抑素受体家族(somatostatin receptors，sstrs)是一类介导生长抑素及其类似物，具有多种生物学效应的g蛋白偶联受体家族，其生理功能和作用机制长期以来倍受关注。研究表明，这些细胞膜上存在的特定膜受体包括sstr1、sstr2、sstr3、sstr4以及sstr5，可以通过camp、ptp和mapk信号通路，在调控gh分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表现出与其它g蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。生长抑素(somatostatin，sst)是一种广泛分布于中枢神经系统和周围组织的环状多肽，是brazeau等在1973年从羊下丘脑分离提纯的一种生长激素抑制释放激素，在体内以14肽(sst-14)和28肽(sst-28)两种形式存在。研究结果表明，sst作为信号分子由细胞膜上的sst受体家族(somatostatin receptors，sstrs)介导，sst只有2种形式，sst生理功能的复杂性是通过的受体的复杂性来体现的。因此，sstr的生物学意义从某种程度上比sst还重要。
2、人生长抑素受体(hsstr)各亚型之间，氨基酸序列有40％～60％的同源性，其中taylor等证实，sstr2有sstr2a和sstr2b两种变异体。5种亚型中除sstr5与sst28的结合力是sst14的10～30倍外，所有亚型与sst14及sst28均有高亲
3、天然sst作用广泛、选择性不强，半衰期短(约1min)，因而目前人工合成了多种生长抑素类似物(ssta)，以增强其作用，延长其半衰期。已合成的ssta有八肽类似物奥曲肽(octreotide,sms201995)、兰瑞肽(lanreotide,bim2304)、伐普肽(vapreotide,rc-160)；七肽类似物有tt-232；六肽类似物有seglitide(mk-678)等。这些八肽类似物血浆半衰期>90min,与受体亲和力高，但很难口服吸收，不适合用于长期慢性疾病，例如疼痛。因此，急需开发稳定性高、选择性高且具有口服功效的非肽类sstr4激动剂，以满足临床需求。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的是现有人类生长抑制素sstr4受体的激动剂较少的技术问题，从而提供了一种3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物、其制备方法及其应用，该类化合物对人类生长抑制素sstr4受体具有良好的激动作用，可用于制备治疗和/或预防与中枢神经系统有关的疾病的药物。
2、本专利技术提供一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，
5、r1为h或c1-6烷基；
6、r2为h或c1-6烷基；
7、r3和r4独立地为h、c1-6烷基或c3-6环烷基；
8、或者，r3、r4和与之相连的碳原子一起构成c3-6环烷基；
9、l为键、-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-o-；
10、x1为crx1或n；
11、x2为crx2或n；
12、x3为crx3或n；
13、x4为crx4或n；
14、rx1、rx2、rx3、rx4和r5独立地为h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；
15、rx1、rx2、rx3、rx4和r5中，至少一个为c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种、杂原子书为1个的4元杂环烷基”；
16、ra独立地为羟基、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个或2个的3-6元杂环烷基”。
17、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、和rx4独立地为h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；
18、r5为c2-6炔基或被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基；r5优选为c2-6炔基。
19、在某一优选方案中，rx1、rx2、rx3、和rx4独立地为h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6炔基、被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基、-o-c3-6环烷基、-c(＝o)-c1-4烷基或“杂原子选自n、o和s中的1种，杂原子数为1个的4元杂环烷基”；且rx1、rx2、rx3、和rx4中，至少一个不为h；优选rx3不为h；
20、r5为c2-6炔基或被1个、2个或3个ra取代的c2-6炔基；r5优选为c2-6炔基。
21、在某一优选方案中，所述的如式i所示的化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述，以下简称“在某一优选方案中”)，
22、r1、r2、rx1、rx2、rx3、rx4和r5中，所述c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
23、在某一优选方案中，r3、r4、和ra中，所述c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如，甲基。
24、在某一优选方案中，r1、r2、r3、r4、rx1、rx2、rx3、rx4、r5和ra中，所述c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
25、在某一优选方案中，r3、r4和与之相连的碳原子一起构成c3-6环烷基中，所述c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
26、在某一优选方案中，ra中，所述c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；例如环丙基。
27、在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示化合物满足以下条件中的一项或多项：
3.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示化合物满足以下条件中的一项或多项：
4.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示化合物满足以下条件中的一项或多项：
5.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示化合物选自以下方案：
6.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
7.如权利要求6所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
8.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示化合物选自以下任一化合物：
9.一种如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式II所示化合物与酸混合，得
10.一种如式II所示化合物或其药学上可接受的盐，
11.如权利要求10所述的如式II所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II所示化合物选自以下任一化合物：
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含(治疗有效量的)如权利要求1-8任一项所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
13.一种如权利要求1-8任一项所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐，或如权利要求12所述的药物组合物在制备SSTR4受体激动剂中的应用。
14.一种如权利要求1-8任一项所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐，或如权利要求12所述的药物组合物用于制备治疗和/或预防与中枢神经系统有关的疾病的药物的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示化合物满足以下条件中的一项或多项：
3.如权利要求1所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示化合物满足以下条件中的一项或多项：
4.如权利要求1所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示化合物满足以下条件中的一项或多项：
5.如权利要求1所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示化合物选自以下方案：
6.如权利要求1所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
7.如权利要求6所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
8.如权利要求1所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示化合物选自以下任...
【专利技术属性】
技术研发人员：黎维勇，贺敏，周媛，付瑞新，
申请(专利权)人：武汉熙瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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