【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物、医疗和医疗器械，具体涉及醛糖还原酶作为干预靶点在逆转肝癌系统治疗药物的耐药性或治疗肝癌中的应用，尤其涉及醛糖还原酶作为干预靶点在制备用于逆转肝癌系统治疗药物(尤其是不含有活性醛基的抗肝癌药物(例如仑伐替尼和/或索拉非尼))的耐药性的药物和/或在制备用于治疗肝癌的药物中的应用。
技术介绍
1、肝癌对国人的健康造成极大的威胁，其危害性主要体现在其高度侵袭性和通常在早期阶段缺乏明显症状，使得许多患者在确诊时已经进入晚期，治疗难度大大增加。作为一种恶性肿瘤，肝癌可以通过血液和淋巴系统迅速扩散至其他部位，形成远处的转移灶。进展期肝癌主要通过系统治疗手段，主要用于缓解症状、延缓病情进展，提高患者的生活质量。
2、耐药性是肝癌系统治疗中一个严重的问题。肝癌耐药性的后果是治疗的有效性显著下降，临床挑战愈发严峻。患者在接受全身治疗时，尤其是化疗和靶向治疗，可能会出现对药物的耐药性，导致原本有效的治疗方案失效。这不仅使得肿瘤细胞更难受到控制，进而推动肿瘤的恶性生长，还限制了医生在治疗选择上的灵活性。此外，肝癌耐药性还增加了患者的痛苦和负担，延长了疾病的进展速度，极大地影响了患者的生存期和生活质量。为克服这一困境，亟需加强科学研究，深入了解耐药机制，开发新型治疗策略，以提高肝癌患者的治疗效果和生存率。
3、醛糖还原酶(aldose reductase，akr1b1，本文中也简称ar)是nadph依赖性氧化还原酶，其催化多种醛和羰基化合物(包括单糖)的还原，目前已发现其在人肝癌细胞(hepg2)中的高表达可能
4、然而，目前在肝癌系统治疗的临床常见靶向药/化疗药中，主要使用不含有活性醛基的抗肝癌药物(例如仑伐替尼、索拉非尼、瑞格非尼、吉非替尼、拉帕替尼、伊利替康、氟尿嘧啶、奥沙利铂等)，当肝癌患者对这些药物产生耐药性后，会导致这些药物的疗效显著降低，不仅使得肿瘤细胞更难受到控制，还极大地影响了患者的生存期和生活质量。因此，亟需一种方法来逆转肝癌患者对这些不含有活性醛基的抗肝癌药物的耐药性，并提供更为有效的肝癌治疗选择。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的问题的一个或多个，本专利技术第一方面提供醛糖还原酶作为靶点在调控肝癌细胞的糖脂代谢通路和谷胱甘肽代谢通路的活跃程度中的应用，具体地，当提高醛糖还原酶的表达(或使其过表达)则可以使肝癌细胞的糖脂代谢通路和谷胱甘肽代谢通路的活跃程度提高，当降低醛糖还原酶的表达(或敲减其表达)则可以使肝癌细胞的糖脂代谢通路和谷胱甘肽代谢通路的活跃程度降低。
2、本专利技术第二方面提供干预醛糖还原酶表达的试剂在制备用于逆转肝癌患者对肝癌系统治疗药物的耐药性的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物。
3、在一些实施方式中，所述药物通过降低肝癌患者的肝癌组织或细胞的糖脂代谢通路和谷胱甘肽代谢通路的活跃程度来逆转肝癌患者对肝癌系统治疗药物的耐药性。
4、本专利技术第三方面提供干预醛糖还原酶表达的试剂在制备用于治疗对肝癌系统治疗药物耐药的肝癌患者的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物。
5、本专利技术第四方面提供干预醛糖还原酶表达的试剂联合抗肝癌靶向药在制备用于治疗对肝癌系统治疗药物耐药的肝癌患者的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物。
6、在一些实施方式中，所述干预醛糖还原酶表达的试剂为依帕司它(epalrestat)，所述抗肝癌靶向药为仑伐替尼。
7、在一些实施方式中，所述不含有活性醛基的抗肝癌药物包括仑伐替尼、索拉非尼、瑞格非尼、吉非替尼、拉帕替尼、伊利替康、氟尿嘧啶、奥沙利铂。
8、在一些实施方式中，所述干预醛糖还原酶表达的试剂为醛糖还原酶的抑制剂。
9、在一些实施方式中，所述醛糖还原酶的抑制剂包括依帕司他(epalrestat)、舒林酸(sulindac)、非达司他(fidarestat)、和雷尼司他(ranirestat)。
10、在一些实施方式中，所述干预醛糖还原酶表达的试剂为敲减akr1b1基因表达水平的试剂。
11、在一些实施方式中，所述敲减akr1b1基因表达水平的试剂为基于慢病毒转染原理敲减akr1b1基因表达水平的试剂。
12、本专利技术第五方面提供一种治疗对肝癌系统治疗药物耐药的肝癌患者的药物，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物，且所述药物包括依帕司它和仑伐替尼的联合。
13、本专利技术人发现肝癌组织或细胞中akr1b1的表达水平与其对不含有活性醛基的系统治疗药物(例如仑伐替尼和索拉非尼等)的耐药水平密切相关，并且通过干预(例如干扰或敲减)akr1b1的表达水平可以逆转耐药株细胞对这些不含有活性醛基的系统治疗药物的耐药性，进而将耐药株细胞逆转为对这些不含有活性醛基的系统治疗药物敏感的细胞。因此，干预akr1b1的试剂可用于逆转肝癌患者对不含有活性醛基的抗肝癌药物的耐药性，以及可用于单独或联合抗肝癌靶向药治疗对不含有活性醛基的抗肝癌药物耐药的肝癌患者，并且实施例结果证明，当使用akr1b1的抑制剂依帕司它联合抗肝癌靶向药仑伐替尼联合用于处理耐药株细胞或耐药的荷瘤动物模型时，可发挥协同效果。
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1.醛糖还原酶作为靶点在调控肝癌细胞的糖脂代谢通路和谷胱甘肽代谢通路的活跃程度中的应用。
2.干预醛糖还原酶表达的试剂在制备用于逆转肝癌患者对肝癌系统治疗药物的耐药性的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述药物通过降低肝癌患者的肝癌组织或细胞的糖脂代谢通路和谷胱甘肽代谢通路的活跃程度来逆转肝癌患者对肝癌系统治疗药物的耐药性。
4.干预醛糖还原酶表达的试剂在制备用于治疗对肝癌系统治疗药物耐药的肝癌患者的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物。
5.干预醛糖还原酶表达的试剂联合抗肝癌靶向药在制备用于治疗对肝癌系统治疗药物耐药的肝癌患者的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物；
6.根据权利要求2-5中任一项所述的应用，其中所述不含有活性醛基的抗肝癌药物包括仑伐替尼、索拉非尼、瑞格非尼、吉非替尼、拉帕替尼、伊利替康、氟尿嘧啶、奥沙利铂。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的应用，其中所述干预
8.根据权利要求2-6中任一项所述的应用，其中所述干预醛糖还原酶表达的试剂为敲减AKR1B1基因表达水平的试剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述敲减AKR1B1基因表达水平的试剂为基于慢病毒转染原理敲减AKR1B1基因表达水平的试剂。
10.一种治疗对肝癌系统治疗药物耐药的肝癌患者的药物，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物，且所述药物包括依帕司它和仑伐替尼的联合。
...【技术特征摘要】
1.醛糖还原酶作为靶点在调控肝癌细胞的糖脂代谢通路和谷胱甘肽代谢通路的活跃程度中的应用。
2.干预醛糖还原酶表达的试剂在制备用于逆转肝癌患者对肝癌系统治疗药物的耐药性的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述药物通过降低肝癌患者的肝癌组织或细胞的糖脂代谢通路和谷胱甘肽代谢通路的活跃程度来逆转肝癌患者对肝癌系统治疗药物的耐药性。
4.干预醛糖还原酶表达的试剂在制备用于治疗对肝癌系统治疗药物耐药的肝癌患者的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性醛基的抗肝癌药物。
5.干预醛糖还原酶表达的试剂联合抗肝癌靶向药在制备用于治疗对肝癌系统治疗药物耐药的肝癌患者的药物中的应用，其中所述肝癌系统治疗药物为不含有活性...
【专利技术属性】
技术研发人员：柳娟，王韫芳，王琪，乐银鹏，
申请(专利权)人：北京清华长庚医院，
类型：发明
国别省市：
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