【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制备，尤其涉及一种苯磺酸米洛巴林的制备方法。
技术介绍
1、苯磺酸米洛巴林(mirogabalinbesylate)是由第一三株式会社研发的一种新型选择性钙通道α2δ配体，于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，商品名为tarlige，化学名为[(1r，5s,6s)-6-氨基加急-3-乙基双环[3,2,0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐。主要用于糖尿病性周围神经痛、带状疱疹后遗神经痛及纤维组织肌痛的治疗。米洛巴林有安全性高和耐受性好等优点，正在发展成为世界级神经痛治疗药物。苯磺酸米洛巴林结构如式ⅰ所示：
2、
3、专利wo2010110361报道以3-乙基双环[3,2,0]庚-3-烯-6-酮为起始原料，经过witting-horner反应，产物与硝基甲烷加成反应，加成产物再经过手性拆分，拆分物经过还原和脱保护得到米洛巴林，最后再与苯磺酸成盐得到苯磺酸米洛巴林，路线如式ⅱ所示：
4、
5、但是，该路线反应的总收率只有5.28％，手性分离纯化困难，三废量大，不利于工业化生产。
6、专利wo2015005298报道了3-乙基双环[3,2,0]庚-3-烯-6-酮为起始原料，先进行拆分，所得拆分产物与丙二酸二乙酯进行knoevenagel缩合，缩合物与氰化钠发生加成反应，加成产物再进行水解以及拆分和还原得到米洛巴林，最后再与苯磺酸成盐得到苯磺酸米洛巴林，路线如式ⅲ所示：
7、
8、但是，该方法需要进行两次拆
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种苯磺酸米洛巴林的制备方法，所述制备方法的整个过程不需要保护和去保护的过程，收率高，原子利用率高，利于工业化生产。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种苯磺酸米洛巴林的制备方法，包括以下步骤：
4、将3-乙基双环[3,2,0]庚-3-烯-6-酮、氰甲基磷酸二乙酯、氢化钠和第一有机溶剂混合，发生witting-horner反应，得到具有式1所示结构化合物；
5、将所述具有式1所示结构化合物、第二有机溶剂、碱试剂和双氧水混合，发生水解反应，得到具有式2所示结构化合物；
6、将所述具有式2所示结构化合物、硝基甲烷和乙酸铵混合，发生加成反应，得到具有式3所示结构化合物；
7、将所述具有式3所示结构化合物、第四有机溶剂、雷尼镍和水合肼溶液混合，发生还原反应，得到具有式4所示结构化合物；
8、将所述具有式4所示结构化合物、第五有机溶剂和d-扁桃酸混合，发生拆分反应，得到具有式5所示结构化合物；
9、将所述具有式5所示结构化合物、乙酸和盐酸混合，发生水解反应，得到具有式6所示结构化合物；
10、将所述具有式6所示结构化合物、第六有机溶剂和苯磺酸混合，进行成盐反应，得到所述苯磺酸米洛巴林；
11、
12、
13、优选的，所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种；
14、所述3-乙基双环[3,2,0]庚-3-烯-6-酮、氰甲基磷酸二乙酯和氢化钠的摩尔比为1：(1.0～2.5)：(1.0～2.0)；
15、所述witting-horner反应的温度为20～60℃，时间为1.5h。
16、优选的，所述第二有机溶剂包括二甲基亚砜；
17、所述双氧水的质量浓度为30％；
18、所述具有式2所示结构化合物、碱试剂和双氧水中的过氧化氢的摩尔比为1：(1.2～3.0)：(1.5～3.5)。
19、优选的，所述水解反应的温度为10～60℃，时间为4h。
20、优选的，具有式2所示结构化合物、硝基甲烷和乙酸铵的摩尔比为1：(3.0～10.0)：(1.0～3.0)；
21、所述加成反应的温度为10～90℃，时间为5h。
22、优选的，所述第四有机溶剂包括乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或几种；
23、所述水合肼溶液的质量浓度为80％；
24、所述具有式3所示结构化合物和水合肼溶液中的水合肼的摩尔比为1：(3.0～8.0)，所述具有式3所示结构化合物和雷尼镍的摩尔比为1：(0.01～0.3)。
25、优选的，所述还原反应在保护气氛中进行；
26、所述还原反应的温度为30～70℃，时间为3h。
27、优选的，所述第五有机溶剂包括异丙醇、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种；
28、所述具有式4所示结构化合物和d-扁桃酸的摩尔比为1：(0.3～1.5)；
29、所述拆分反应的温度为0～80℃，时间为2h。
30、优选的，所述具有式5所示结构化合物、乙酸和盐酸的质量比为1：(1.0～8.0)：(1.0～8.0)；
31、所述水解反应的温度为50～120℃，时间为8h。
32、优选的，所述第六有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和甲苯中的一种或几种；
33、所述具有式6所示结构化合物和苯磺酸的摩尔比为1：(0.7～1.5)；
34、所述成盐反应的温度为0～80℃，时间为1h。
35、本专利技术提供了一种苯磺酸米洛巴林的制备方法，将3-乙基双环[3,2,0]庚-3-烯-6-酮、氰甲基磷酸二乙酯、氢化钠和第一有机溶剂混合，发生witting-horner反应，得到具有式1所示结构化合物；将所述具有式1所示结构化合物、第二有机溶剂、碱试剂和双氧水混合，发生水解反应，得到具有式2所示结构化合物；将所述具有式2所示结构化合物、硝基甲烷和乙酸铵混合，发生加成反应，得到具有式3所示结构化合物；将所述具有式3所示结构化合物、第四有机溶剂、雷尼镍和水合肼溶液混合，发生还原反应，得到具有式4所示结构化合物；将所述具有式4所示结构化合物、第五有机溶剂和d-扁桃酸混合，发生拆分反应，得到具有式5所示结构化合物；将所述具有式5所示结构化合物、乙酸和盐酸混合，发生水解反应，得到具有式6所示结构化合物；将所述具有式6所示结构化合物、第六有机溶剂和苯磺酸混合，进行成盐反应，得到所述苯磺酸米洛巴林。所述制备方法没有基团放入保护和去保护过程，收率高，原子利用率高，操作简便利于实现工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种苯磺酸米洛巴林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括二甲基亚砜；
4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为10～60℃，时间为4h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具有式2所示结构化合物、硝基甲烷和乙酸铵的摩尔比为1：(3.0～10.0)：(1.0～3.0)；
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第四有机溶剂包括乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或几种；
7.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在保护气氛中进行；
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第五有机溶剂包括异丙醇、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种；
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式5所示结构化合物、乙酸和盐酸的质量比为1：(1.0～8.0)：(1
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第六有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和甲苯中的一种或几种；
...【技术特征摘要】
1.一种苯磺酸米洛巴林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或几种；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括二甲基亚砜；
4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为10～60℃，时间为4h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具有式2所示结构化合物、硝基甲烷和乙酸铵的摩尔比为1：(3.0～10.0)：(1.0～3.0)；
6.如权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：史定成，史卫明，
申请(专利权)人：常州瑞明药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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