【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及新型可电离脂质、包含其的组合物及其用途。
技术介绍
1、人类所面临的诸多疾病都与蛋白的异常表达相关，如糖尿病是胰岛素缺乏所致，慢性粒细胞白血病与酪氨酸激酶过表达相关。传统的小分子药物和单抗都是通过作用于蛋白质发挥作用，但是，这需要与疾病本身相关的靶蛋白具有成药的可行性，并且小分子药物和单抗研发过程时间长、难度大。
2、细胞内蛋白质的表达受信使rna(mrna)调控，通过向细胞内递送mrna或递送小干扰rna(sirna)等治疗性核酸药物能起到影响细胞蛋白表达的作用，成为一种新兴的治疗方式。治疗性核酸药物的优势包括：第一可以忽略靶蛋白本身的结构，直接设计mrna，并递送到相关部位表达靶蛋白发挥作用；第二可以设计对应的sirna序列，递送到细胞中，抑制表达靶蛋白的mrna，从而治疗疾病。治疗性核酸药物避免了传统药物所面临的疾病关键蛋白无法作为靶标的难题，以及靶向药物漫长的研发过程。
3、目前，fda批准了三个使用脂质纳米微粒(lipid nanoparticles，lnps)作为递送系统的核酸药物，包括alnylam制药公司的周围神经疾病治疗药物onpattro[1]、辉瑞-拜恩泰克的新型冠状病毒疫苗bnt162b2[2]与莫德纳的新冠疫苗mrna1273[3]。onpattro是第一个被fda批准的sirna药物。通过抑制肝脏中转甲状腺素(transthyretin,ttr)蛋白的合成来治疗由遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性(hereditary disease transthyr
4、治疗性核酸作为药物面临的挑战是：其本身为带电的生物大分子，易被体内的酶降解；并且难以进入细胞，导致无法发挥作用。因此，核酸药物开发的关键在于构建一个有效的递送系统，使其到达靶细胞，表达或者抑制关键蛋白质。lnps是目前最为成功的递送系统之一，通过可电离脂质、辅助磷脂(dspc、dope等)、胆固醇和聚乙二醇这四种成分将核酸包裹并将其递送到靶器官发挥作用。其中，可电离脂质在lnps的递送过程中发挥了至关重要的作用。可电离脂质随着环境中ph值改变其电性。在lnps的制备过程中，溶液呈酸性使可电离脂质带正电，可以将带负电的核酸分子包裹于其中。lnps在体内的递送过程中，被包封的mrna避免了被降解，并且所处环境为中性，可电离脂质不带电，降低了lnps的毒性，同时有助于其进入细胞。在细胞内酸性的内体环境中，lnps成为正电离子，能够和带负电的内体膜相结合，破坏内体膜释放核酸到细胞中，影响靶蛋白的表达。总之，可电离脂质能够有效递送核酸，是影响核酸药物递送和表达效率主要成分，开发全新可电离脂质化合物，将为核酸药物的递送提供更多的新型材料，满足制备lnps及包含其的组合物的需求。
5、目前，治疗性核酸需要各种用于递送寡核苷酸的可电离脂质，用于将治疗性核酸制备成lnps，保护核酸不在血清中被降解和清除，其适于全身或局部递送，并且提供核酸的细胞内递送。递送效率是lnps的一个关键评价指标，递送效率高的lnps能够有效影响靶蛋白的表达，提高安全性以及降低成本。另外，可电离脂质还需要满足毒性小，对机体无不可接受的副作用。但是，可电离脂质体的结构与其组成的lnps在细胞内转染效率及动物体内表达水平之间的关系尚未被阐明，可电离脂质体微小的结构差异就可能会导致制备的lnps在细胞内转染效率及动物体内表达水平上存在显著差异。
6、参考文献：
7、[1]akinc a,maier m a,manoharan m,et al.the onpattro story and theclinical translation of nanomedicines containing nucleic acid-based drugs[j].nature nanotechnology,2019,14(12):1084-1087.
8、[2]polack f p,thomas s j,kitchin n,et al.safety and efficacy of thebnt162b2 mrna covid-19 vaccine[j].new england journal of medicine,2020,383(27):2603-2615.
9、[3]baden l r,el sahly h m,essink b,et al.efficacy and safety of themrna-1273sars-cov-2vaccine[j].new england journal of medicine,2021,384(5):403-416.
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于对可电离脂质的结构进行优化，将含有酯键的带支链与含有单键或双键的长直链组合作为可电离脂质的尾链，提供了一类新型可电离脂质，并将可电离脂质用于制备lnps将核酸引入细胞，与现有的可电离脂质制备的lnps的相比，本专利技术可电离脂质制备的lnps具有优良递送效率，在细胞和动物实验中均展现出了更好的递送效果，实现了核酸的蛋白质表达。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
3、一种新型可电离脂质，选自结构如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中，
6、x1为c2-c10的亚甲基(m为2～10的整数)；
7、g1为羟基、胺基；
8、x2为c4-c10的亚甲基(n为2～10的整数)；
9、g2为c8-c18的支链烷基；
10、g3为c12-c16的带有不饱和双键的烯基。
11、作为本专利技术较优选的技术方案，g1为羟基，g2为一种新型可电离脂质，选自结构如式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
12、
13、x1为m为2～6的整数；
14、x2为n为3～7的整数，优选为4～5的整数；
15、g3选自
16、作为本专利技术进一步优选的技术方案，一种新型可电离脂质，选自结构如式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐，x1为m为2～6的整数，x2为n为4，g3选自
17、x1为m为6，x2为n为5，g3选自
18、x1为m为4，x2为n为4、5，g3选自
19、作为本专利技术更进一步优选的技术方案，一种新型可电离脂质，选自结构如式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐，x1为m为2，x2为n为4，g3选自
20、x1为m为4，x2为n为4，g3选自
2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可电离脂质，选自结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种可电离脂质，选自结构如式(Ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求2所述的可电离脂质，其特征在于：X1为m为2～6的整数，X2为n为4，G3选自
4.根据权利要求3所述的可电离脂质，其特征在于：X1为m为2，X2为n为4，G3选自
5.可电离脂质，选自结构如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
6.权利要求1-5任一项所述的可电离脂质在制备药物递送系统中的用途。
7.一种组合物，其特征在于：所述的组合物包含载体、治疗剂或预防剂，所述的载体包括权利要求1-5任一项所述的可电离脂质，所述的可电离脂质和载体的摩尔比为30:100～60:100；所述的治疗剂或预防剂包括核酸分子。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述的载体包括所述的可电离脂质和选自磷脂、固醇和功能性脂质中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述的载体包括可电离脂质、磷脂、固醇以及功能性脂质，所述
10.根据权利要求7-9任一项所述的组合物，其特征在于：组合物中，所述的可电离脂质与所述的治疗剂或预防剂中核酸分子中的磷酸基的摩尔比为1:1～20:1，优选为3:1～15:1，更优选为6:1。
...【技术特征摘要】
1.一种可电离脂质，选自结构如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种可电离脂质，选自结构如式(ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求2所述的可电离脂质，其特征在于：x1为m为2～6的整数，x2为n为4，g3选自
4.根据权利要求3所述的可电离脂质，其特征在于：x1为m为2，x2为n为4，g3选自
5.可电离脂质，选自结构如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
6.权利要求1-5任一项所述的可电离脂质在制备药物递送系统中的用途。
7.一种组合物，其特征在于：所述的组合物包含载体、治疗剂或预防剂，所述的载体包括权利要求1-5任一项所述的可电离脂质，所述的可电离脂质...
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