【技术实现步骤摘要】
本文提供了用于抑制bcr-abl酪氨酸激酶的化合物和组合物，制备所述化合物和组合物的方法，以及所述化合物和组合物在治疗各种癌症诸如慢性髓性白血病(cml)中的用途。
技术介绍
1、称为费城染色体的细胞遗传学异常与许多血液恶性肿瘤的发生高度相关，包括大多数慢性髓性白血病(cml)和一部分急性成淋巴细胞性白血病(ph+all)。费城染色体是染色体22上的断点簇区(bcr)基因与染色体9上的艾贝尔森(abl)酪氨酸激酶基因之间易位的产物，产生致癌融合基因产物bcr-abl。所产生的融合蛋白既过量表达且带有组成型激酶促活性，然后该活性驱动许多细胞内信号传导级联的激活，以诱导与致癌转化相关的不受控制的细胞生长、分裂和存活。因此，采用bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂的治疗性干预代表费城阳性肿瘤病症患者当前治疗模式的基石。
2、伊马替尼(imatinib)(sti-571)，一种小分子bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂(bcr-abltki)，在20世纪90年代早期被开发作为用于cml的高效治疗并且如今仍被用作cml的一线治疗。然而，在更具侵袭性的cml病例中，患者常常由于抗性的出现而复发。这种抗性的主要机制源于多种中靶遗传改变，这些遗传改变驱动bcr-abl融合物的异常过度表达，或者更常见地，在abl激酶结构域内引入氨基酸突变，所述氨基酸突变降低伊马替尼对活性位点的结合亲和力，从而显著降低其抑制活性。这些改变可以随机出现并且代表初始肿瘤细胞群中的亚群，或者在抑制剂治疗的选择性压力下出现。一种主要的中靶bcr-abl抗性突变源于点突变，
3、除了中靶或脱靶抗性，对bcr-abl tki不耐受也代表主要的临床挑战。由于不良事件，超过50％的ph+白血病患者的剂量需要修改。事实上，大约30％的患者在治疗的前6个月内被迫减少剂量。这些药物有关的副作用出现在治疗过程的早期，并且虽然在大多数情况下可管理，但毒性仍然存在，显著影响患者的生活质量，导致依从性下降。因此，40％左右的患者在治疗的前5年内停用第一代和第二代bcr-abl tki。所有当前批准的bcr-abl靶向疗法抑制其他酪氨酸激酶，这可能导致潜在致衰弱性副作用。具体地，对vegfr、pdgfr、c-kit和/或c-src家族的强效抑制可导致患者出现剂量限制性副作用。为了解决这些副作用，在治疗过程中常常需要减少剂量、剂量中断以及甚至剂量停用，然而此类治疗方案最终导致次优的治疗效果。
4、因此，对于在费城阳性病症中具有改善的选择性以改善耐受性以及针对广泛耐药机制具有增强效力的bcr-abl tki仍有大量未满足的医学需求。
技术实现思路
1、本文提供了选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶并且可用于治疗由bcr-abl酪氨酸激酶介导的病症的化合物和组合物。
2、在一方面，本文提供了一种式(i)的化合物，
3、
4、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：
5、x为nr3’或cr3，
6、y为nr2或cr4，
7、其中当x为nr3’时，则y为cr4，y具有至cr5的双键，并且x具有至cr5的单键；或者当x为cr3时，则y为nr2，y具有至cr5的单键，并且x具有至cr5的双键；
8、r0为基团
9、m为0至3的整数；
10、每个r1独立地为-d、-f、c1-c3烷基、c1-c3亚烷基-nr7r8、c1-c3亚烷基-nr7’r8’、c1-c3亚烷基-oh、c1-c3亚烷基-cn、c1-c2亚烷基-(c3-c6亚环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7r8、c1-c2亚烷基-(c3-c6亚环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7’r8’、c1-c2亚烷基-(c3-c6亚环烷基)-(c0-c2亚烷基)-oh、c1-c2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7r8、c1-c2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7’r8’、c1-c2亚烷基-(c3-c7亚杂环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7r8或c1-c2亚烷基-(c3-c7亚杂环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7’r8’，其中r1中的烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被c1-c3烷基、c3-c6环烷基、c2-c3卤代烷基、c2-c3亚烷基-cn或c2-c3杂烷基取代；
11、r2为-h、c1-c3烷基或c3-c6环烷基，其中所述c1-c3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
12、r3为-h、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、卤素或-cn；
13、r3’为-h、c1-c3烷基、-c3-c6环烷基或-cn；
14、r4为-h、c1-c3烷基或卤素，其中所述c1-c3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
15、r5为c6-c14芳基或5至10元杂芳基，其中所述c6-c14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个r9基团取代；
16、r6为-h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6亚烷基-nr7r8、c1-c6亚烷基-nr7’r8’、c1-c6亚烷基-oh、c1-c6亚烷基-cn、c1-c2亚烷基-(c3-c6亚环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7r8、c1-c2亚烷基-(c3-c6亚环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7’r8’、c1-c2亚烷基-(c3-c6亚环烷基)-(c0-c2亚烷基)-oh、c1-c2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7r8、c1-c2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7’r8’、c1-c2亚烷基-(c3-c7亚杂环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7r8或c1-c2亚烷基-(c3-c7亚杂环烷基)-(c0-c2亚烷基)-nr7’r8’，其中r6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被c1-c3烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I-A)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I-A)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I-A)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I-A)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.一种在有需要的人中治疗慢性髓性白血病(CM
12.如权利要求11所述的方法，其中所述白血病是难治性白血病。
13.如权利要求12所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代的一个或多个突变，所述特定氨基酸取代选自由以下组成的组：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K、F486S和T315I。
14.如权利要求13所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代T315I的突变。
15.如权利要求11所述的方法，其还包括施用一种或多种药物试剂。
16.一种化合物，其选自由以下组成的组：
17.一种药物组合物，其包含如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.一种化合物，其具有以下结构：
19.一种在有需要的人中治疗慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或混合表型急性白血病的方法，其包括向所述人施用如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述白血病是难治性白血病。
21.如权利要求20所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代的一个或多个突变，所述特定氨基酸取代选自由以下组成的组：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K、F486S和T315I。
22.如权利要求21所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代T315I的突变。
23.如权利要求19所述的方法，其还包括施用一种或多种药物试剂。
24.一种药物组合物，其包含如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
25.一种在有需要的人中治疗慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或混合表型急性白血病的方法，其包括向所述人施用如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述白血病是难治性白血病。
27.如权利要求26所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代的一个或多个突变，所述特定氨基酸取代选自由以下组成的组：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、...
【技术特征摘要】
1.一种式(i-a)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(i-a)的化合物是式(i-a-i)或式(i-a-ii)的化合物：
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(i-a)的化合物是式(i-a-i)或式(i-a-ii)的化合物：
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(i-a)的化合物是式(i-a-i)或式(i-a-ii)的化合物：
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.一种在有需要的人中治疗慢性髓性白血病(cml)、急性髓性白血病(aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)或混合表型急性白血病的方法，其包括向所述人施用如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述白血病是难治性白血病。
13.如权利要求12所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述bcr-abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代的一个或多个突变，所述特定氨基酸取代选自由以下组成的组：m244v、l248v、g250e、g250a、q252h、q252r、y253f、y253h、e255k、e255v、d276g、f311l、t315n、t315a、f317v、f317l、m343t、m351t、e355g、f359a、f359v、v379i、f382l、l387m、h396p、h396r、s417y、e459k、f486s和t315i。
14.如权利要求13所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述bcr-abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代t315i的突变。
15.如权利要求11所述的方法，其还包括施用一种或多种药物试剂。
16.一种化合物，其选自由以下组成的组：
17.一种药物组合物，其包含如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.一种化合物，其具有以下结构：
19.一种在有需要的人中治疗慢性髓性白血病(cml)、急性髓性白血病(aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)或混合表型急性白血病的方法，其包括向所述人施用如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述白血病是难治性白血病。
21.如权利要求20所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述bcr-abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代的一个或多个突变，所述特定氨基酸取代选自由以下组成的组：m244v、l248v、g250e、g250a、q252h、q252r、y253f、y253h、e255k、e255v、d276g、f311l、t315n、t315a、f317v、f317l、m343t、m351t、e355g、f359a、f359v、v379i、f382l、l387m、h396p、h396r、s417y、e459k、f486s和t315i。
22.如权利要求21所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述bcr-abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代t315i的突变。
23.如权利要求19所述的方法，其还包括施用一种或多种药物试剂。
24.一种药物组合物，其包含如权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
25.一种在有需要的人中治疗慢性髓性白血病(cml)、急性髓性白血病(aml)、急性成淋巴细...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·利西甲托斯，S·金兹，任力，
申请(专利权)人：英莱汶公司，
类型：发明
国别省市：
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