【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及一种七氟烷的精制方法。
技术介绍
1、七氟烷（氟甲基-1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-六氟异丙基醚）为一种卤代挥发性麻醉剂，因其起效快、副作用小的优点而广泛应用于临床。
2、us3683092报道了制备七氟烷的方法，其中以六氟异丙基甲醚在光照下和氯气反应制备得到中间体氯甲基六氟异丙醚，进一步反应生成七氟烷。
3、us6100434中公开了一种合成七氟烷的方法，首先，六氟异丙醇与聚甲醛(或1，3，5-三氧杂环己烷)在氯化剂存在下反应得到氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚，然后氯甲醚与氟代试剂反应制得七氟烷。
4、目前制备七氟烷的工艺普遍收率不高，且会产生多种杂质，其中部分杂质的性质与七氟烷相近。精馏是七氟烷常用的精制方法，但是即便通过精馏纯化去除杂质得到的七氟烷产品仍然存在部分难以除去的杂质。根据欧洲药典记载，七氟烷的主要杂质为如下杂质a、杂质b和杂质c。这些杂质的去除难度较大，纯化成本较高。另外，我们发现，七氟烷产品存在少量降解杂质甲醛，同样难以除去。甲醛对皮肤黏膜具有刺激作用，还可以造成脑神经细胞损伤。由于七氟烷为吸入麻醉剂，因此若甲醛杂质的含量较高，可能引起刺激呼吸道粘膜等副作用。
5、。
技术实现思路
1、本公开一方面提供一种七氟烷的制备方法，包括：将六氟异丙醇、氯化试剂和甲基化试剂混合反应制备氯甲基六氟异丙醚的步骤，将氯甲基六氟异丙醚与氟化物反应制备七氟烷粗品1，将七氟烷粗品1与
2、硅铝酸钠分子筛指的是含有硅、铝和钠元素的硅铝酸盐沸石材料，其化学成分主要包括钠氧化物（na2o）、铝氧化物（al2o3）和硅氧化物（sio2）。常规的硅铝酸钠分子筛一般具有较小的硅铝比。例如，未特殊说明的13x分子筛、3a分子筛和4a分子筛的硅铝比一般在2-3之间。
3、在一些实施方案中，所述分子筛的硅铝比可以是200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、420、440、460、480、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000，以及这些点值之间的任意范围。在一些实施方案中，所述的分子筛的硅铝比可以是200-1500。
4、在一些实施方案中，所述分子筛的孔径不大于5埃，例如不大于4埃。
5、在一些实施方案中，所述分子筛为4a分子筛改进型。
6、在一些实施方案中，所述方法还包括将氯甲基六氟异丙醚与氟化物反应产物经过蒸馏处理的步骤。在一些实施方案中，所述方法还包括将产物经过精馏处理的步骤。
7、在一些实施方案中，所述方法还包括将反应产物经过蒸馏处理，再通过精馏纯化，收集七氟烷粗品馏分的步骤。
8、在一些实施方案中，所述的氯化试剂可以是三氯化铝或三氯化磷。所述的氯化试剂与六氟异丙醇的摩尔比为1:1~1.4:1。所述的甲基化试剂可以是常规的甲基化试剂，例如可以是甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种或多种。所述的甲基化试剂与六氟异丙醇的摩尔比为1:1~1.2:1。
9、其中，反应的温度没有特别限制，可以是0~35℃。
10、在一些实施方案中，制备氯甲基六氟异丙醚的反应溶剂包含氯甲基六氟异丙醚。所述的反应溶剂包含氯甲基六氟异丙醚是指氯甲基六氟异丙醚作为溶剂在反应初始就存在于反应体系中。所述的反应溶剂还可以包含其他常规溶剂。
11、在一些实施方案中，所述反应中不加入浓硫酸。
12、在一些实施方案中，所述反应中不加入强酸。所述强酸可以是浓硫酸、发烟硫酸、浓磷酸、三氟甲磺酸中的一种或多种。
13、在一些实施方案中，所述制备七氟烷粗品1的方法包括将氯甲基六氟异丙醚与氟化物反应的步骤，其中反应可在存在或不存在催化剂的条件下进行，所述的催化剂可以是醚类、聚醚类、冠醚类、醇类或多羟基化合物，例如可以是乙二醇、18-冠醚-6、二甘醇、三甘醇、季戊四醇，1，2，3-丙三醇，三(2-羟乙基)胺和多羟基糖类化合物的任一种或其组合，所述的多羟基糖类化合物可以是甘露醇，赤藓糖醇或山梨糖醇。例如催化剂可以是季戊四醇或1，2，3-丙三醇中的一种或多种。催化剂的用量可以为氯甲基六氟异丙醚的重量的3%~80%。
14、在一些实施方案中，所述的氟化物选自氟化钙，氟化钾，氟化钠，氟化铯或氟化铵等金属氟化物或其它常态下以固态形式存在的氟化物盐，例如氟化钾。氯甲基六氟异丙醚和氟化物之间的摩尔比例选自1: 1~1: 5。所述的氯甲基六氟异丙醚与氟化物的反应可在没有溶剂或存在反应溶剂的条件下进行，其中反应溶剂可以是聚乙二醇、环丁砜、n, n’ -二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或水中的一种或多种，例如聚乙二醇、环丁砜或水中的一种或多种。
15、在一些实施方案中，所述方法包括：1）将六氟异丙醇、三氯化铝和多聚甲醛混合反应制备氯甲基六氟异丙醚，2）将氯甲基六氟异丙醚与氟化钾、季戊四醇反应得产物，将产物通过精馏分离制备七氟烷粗品1，将七氟烷粗品1与水混合除甲醛，分离得到七氟烷粗品2，3）将七氟烷粗品2与硅铝比大于200的硅铝酸钠分子筛混合，然后分离得到七氟烷成品；或者，1）将六氟异丙醇、三氯化铝和多聚甲醛混合反应制备氯甲基六氟异丙醚，2）将氯甲基六氟异丙醚与氟化钾、季戊四醇反应得产物，将产物通过精馏分离制备七氟烷粗品1，3）将七氟烷粗品1与硅铝比大于200的硅铝酸钠分子筛混合，然后分离得到七氟烷粗品2，将七氟烷粗品2与水混合除甲醛，分离得到七氟烷成品。
16、在一些实施方案中，所述七氟烷成品中杂质a的含量低于5 µg/g，例如低于4 µg/g、3µg/g、2µg/g、1µg/g。
17、在一些实施方案中，所述七氟烷成品中杂质b的含量低于3 µg/g，例如低于2µg/g、1µg/g。
18、在一些实施方案中，所述七氟烷成品中杂质c的含量低于50 µg/g，例如低于40 µg/g、30 µg/g、20 µg/g、10 µg/g。
19、在一些实施方案中，所述七氟烷成品中甲醛的含量低于0.1 µg/g，例如低于0.08µg/g、0.06 µg/g、0.05 µg/g。
20、本公开所述的七氟烷的精制方法通过使用特定硅铝比的分子筛处理七氟烷粗品，并用水洗涤粗品除去其中的甲醛，使得成品中相关杂质的含量显著降本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种七氟烷的制备方法，包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中分子筛的硅铝比为200-1500。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述方法还包括将氯甲基六氟异丙醚与氟化物反应制备的产物经过精馏处理得到七氟烷粗品的步骤。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的氯化试剂为三氯化铝或三氯化磷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的甲基化试剂选自甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中制备氯甲基六氟异丙醚的反应溶剂包含氯甲基六氟异丙醚。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的氟化物为氟化钙，氟化钾，氟化钠，氟化铯或氟化铵。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中制备七氟烷粗品的步骤中，将氯甲基六氟异丙醚与氟化物在催化剂季戊四醇的存在下反应。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中制备七氟烷粗品的反应溶剂选自聚乙二醇、环丁砜或水中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，所述方法包括：
【技术特征摘要】
1.一种七氟烷的制备方法，包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中分子筛的硅铝比为200-1500。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述方法还包括将氯甲基六氟异丙醚与氟化物反应制备的产物经过精馏处理得到七氟烷粗品的步骤。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的氯化试剂为三氯化铝或三氯化磷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的甲基化试剂选自甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种或多种。
6.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：侯学振，车军强，侯宪山，杨春，张凌素，晋蒙恩，刘临峰，刘庆勇，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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