【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本总体上涉及通过施用贝鲁舒地尔(belumosudil)对在肺移植或异基因造血干细胞移植后患有肺部障碍的患者的治疗，所述肺部障碍包括慢性肺同种异体移植物功能障碍(clad)、限制性同种异体移植综合征(ras)、闭塞性细支气管炎综合征(bos)。
技术介绍
1、慢性肺同种异体移植物功能障碍(clad)有两种亚型：闭塞性细支气管炎综合征(bos)和限制性同种异体移植综合征(ras)。clad是肺移植后发病和死亡的主要原因。clad是由气道(bos)或肺实质(ras)的炎性和纤维化变化引起的。clad的发病机制是由引起组织损伤和纤维化的免疫功能障碍和促纤维化途径激活共同驱使的。
2、在肺移植后受体的治疗中的护理标准包括钙调磷酸酶抑制剂(cni)(例如他克莫司或环孢菌素)、抗增殖剂(细胞周期抑制剂例如麦考酚酯或硫唑嘌呤)和低剂量类固醇(例如泼尼松龙)。clad的管理一直是中心特定的且令人失望的，目前尚无批准的疗法。肺移植中心通常增加或修改基线免疫抑制方案，引入mtor抑制剂(mtori)代替cni或抗增殖剂，增加类固醇剂量，引入抗胸腺细胞球蛋白，以及在一些情况下引入体外光分离置换术(ecp)或不太常见的阿仑妥珠单抗(抗cd52)。基于表明以下的研究经常使用大环内酯类抗生素阿奇霉素：阿奇霉素可以稳定部分clad患者的肺功能，通常是支气管肺泡灌洗液(bal)嗜中性粒细胞增多的患者。然而，在大多数患者中，clad对移植物功能进行性下降无反应。综上所述，这些证据凸显了迫切的未满足的需求以及研究新型疗法的紧迫性，所述新型疗法可
3、闭塞性细支气管炎综合征(bos)是肺或异基因造血干细胞移植(allo-hsct)后最严重的并发症之一；然而，在全身性自身免疫病中和在暴露于环境污染物后也可以观察到。肺移植后的bos的特征在于移植肺的上皮下结构的炎症和小气道的失调修复；这导致纤维增生和上皮的异常再生，并导致瘢痕形成，从而导致气道变窄、气流受限，最后导致肺功能丧失(k.c.meyer等人,an international ishlt/ats/ers clinical practiceguideline:diagnosis and management of bronchiolitis obliterans syndrome,eur.respir.j.44(6)(2014)1479-1503；krishna,rachana,and tony i.oliver."bronchiolitis obliterans(obliterative bronchiolitis,constrictivebronchiolitis)."(2017)；mini-series,lung transplantation."bronchiolitisobliterans syndrome(bos)following lung transplant.”am j respir crit care med193(2016):p19-p20)。bos是肺移植或allo-hsct后后期死亡和发病的主要原因。大约40％-50％的接受肺移植的患者在移植后5年内诊断为患有bos，并且在该诊断后中位生存期为3-5年(k.c.meyer等人,an international ishlt/ats/ers clinical practice guideline:diagnosis and management of bronchiolitis obliterans syndrome,eur.respir.j.44(6)(2014)1479-1503；r.d.yusen等人,the registry of the international societyfor heart and lung transplantation:thirty-first adult lung and heart-lungtransplant report-2014；focus theme:retransplantation,j.heart lungtransplant.33(10)(2014)1009-1024)。
4、在hsct后的bos是由以下造成的：供体免疫系统对小气道进行免疫攻击从而导致呼吸性细支气管的纤维化变窄和后续闭塞。(williams km.how i treat bronchiolitisobliterans syndrome after hematopoietic stem cell transplantation.blood 2017；129(4):448-455)。从历史上看，造血干细胞移植后bos的治疗选择由标准cgvhd疗法组成，所述标准cgvhd疗法包括全身性皮质类固醇和免疫抑制剂，以期在发生不可逆损害之前干预疾病。在一项小型随机化双盲研究中，在造血干细胞移植后患有轻度/重度bos的患者中，吸入布地奈德/福莫特罗相比于安慰剂可显著改善fev1。(bergeron a等人budesonide/formoterol for bronchiolitis obliterans after hematopoietic stem celltransplantation.am j respir crit care med 2015；191(11):1242-1249)。一项评价吸入氟替卡松、阿奇霉素和孟鲁司特的组合(fam)以及短暂类固醇脉冲的ii期试验表明，这种治疗方法可限制新发bos的肺功能下降。(williams km等人fluticasone,azithromycin,and montelukast treatment for new-onset bronchiolitis obliterans syndromeafter hematopoietic cell transplantation.biol blood marrow transplant 2016；22(4):710-716)。类似地，其他免疫抑制或免疫调节治疗剂可以阻止疾病进展，但很少改善肺功能或症状。(brownback kr等人effect of extracorporeal photopheresis on lungfunction decline for severe bronchiolitis obliterans syndrome followingallogeneic stem cell transplantation.j clin apher 2016；31(4):347-352；brownback kr等人effect of rituximab on pulmonary function in bronchiolitisobliterans syndrome due to graft-versus-host-disease.lung 2017；195(6):781-788)。因此，对hsct后bos的新型治疗方法的需求仍然没有得到满足。
【技术保护点】
1.一种治疗在肺移植后诊断为患有慢性肺同种异体移植物功能障碍(CLAD)的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的2-{3-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-N-(丙-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐(贝鲁舒地尔)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CLAD包括闭塞性细支气管炎综合征(BOS)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述CLAD包括限制性同种异体移植综合征(RAS)。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述受试者患有轻度BOS或中度BOS。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有轻度BOS。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有中度BOS。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述CLAD为1期或2期。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以选自每天200mg和每天两次200mg的剂量施用于所述受试者。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述贝鲁舒
10.根据权利要求8所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以两个剂量各200mg施用于所述受试者。
11.一种治疗在肺移植后诊断为患有闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的2-{3-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-N-(丙-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐(贝鲁舒地尔)。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者患有轻度BOS或中度BOS。
13.一种治疗在异基因造血干细胞移植后诊断为患有闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的2-{3-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-N-(丙-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐(贝鲁舒地尔)，其中所述受试者患有轻度BOS或中度BOS。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述受试者患有轻度BOS。
15.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度BOS。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以28天周期进行施用。
17.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以选自每天200mg、每天两次200mg和每日400mg的剂量施用于所述受试者。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述剂量为每天200mg。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述剂量为每天两次200mg。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述剂量为每天400mg。
21.根据权利要求11-20中任一项所述的方法，其中所述受试者经历由NIH肺症状得分和肺功能测试中的至少一种定义的肺部的治疗反应。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述肺部的治疗反应仅由肺功能测试定义。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述肺部的治疗反应仅由NIH肺症状得分定义。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述肺部的治疗反应由％FEV1的测量值定义。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在用贝鲁舒地尔治疗期间，所述受试者经历了％FEV1相对于基线的改善。
26.根据权利要求25所述的方法，其中在用贝鲁舒地尔治疗期间，所述受试者经历了％FEV1相对于基线≥5％的绝对改善。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的方法，其中在用贝鲁舒地尔治疗期间，所述受试者经历了％FEV1相对于基线≥10％的绝对改善。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中在用贝鲁舒地尔治疗期间，所述受试者经历了FEV1相对于基线至少200mL的改善。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中在基线和在从第2周期第1天开始每个周期的第1天评价FEV1。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的方法，其中所述改善在至少两次连续的FEV1评价内维持。
31.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者经历由以下定义的肺部的治疗反应：根据仅％FEV1的测量值得出的部分反应升级到根据NIH肺症状得分的测量值得出的完全反应。
32.根据权利要求21或23所述的方法，其中在用贝鲁舒地...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗在肺移植后诊断为患有慢性肺同种异体移植物功能障碍(clad)的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐(贝鲁舒地尔)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述clad包括闭塞性细支气管炎综合征(bos)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述clad包括限制性同种异体移植综合征(ras)。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述受试者患有轻度bos或中度bos。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有轻度bos。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者患有中度bos。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述clad为1期或2期。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以选自每天200mg和每天两次200mg的剂量施用于所述受试者。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以每天200mg作为单剂量施用于所述受试者。
10.根据权利要求8所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以两个剂量各200mg施用于所述受试者。
11.一种治疗在肺移植后诊断为患有闭塞性细支气管炎综合征(bos)的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐(贝鲁舒地尔)。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者患有轻度bos或中度bos。
13.一种治疗在异基因造血干细胞移植后诊断为患有闭塞性细支气管炎综合征(bos)的受试者的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的2-{3-[4-(1h-吲唑-5-基氨基)-2-喹唑啉基]苯氧基}-n-(丙-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐(贝鲁舒地尔)，其中所述受试者患有轻度bos或中度bos。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述受试者患有轻度bos。
15.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度bos。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以28天周期进行施用。
17.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中将所述贝鲁舒地尔以选自每天200mg、每天两次200mg和每日400mg的剂量施用于所述受试者。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述剂量为每天200mg。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述剂量为每天两次200mg。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述剂量为每天400mg。
21.根据权利要求11-20中任一项所述的方法，其中所述受试者经历由nih肺症状得分和肺功能测试中的至少一种定义的肺部的治疗反应。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述肺部的治疗反应仅由肺功能测试定义。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述肺部的治疗反应仅由nih肺症状得分定义。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述肺部的治疗反应由％fev1的测量值定义。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在用贝鲁舒地尔治疗期间，所述受试者经历了％fev1相对于基线的改善。
26.根据权利要求25所述的方法，其中在用贝鲁舒地尔治疗期间，所述受试者经历了％fev1相对于基线≥5％的绝对改善。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的方法，其中在用贝鲁舒地尔治疗期间，所述受试者经历了％fev1相对于基线≥10％的绝对改善。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中在用贝鲁舒地尔治疗期间，所述受试者经历了fev1相对于基线至少200ml的改善。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中在基线和在从第2周期第1天开始每个周期的第1天评...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·S·卡特勒，Z·M·德菲利普，H·T·金，
申请(专利权)人：卡德门企业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。