【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种作为α5-gabaa受体调节剂的杂环化合物。
技术介绍
1、gabaa受体与多种疾病相关，是其可能的治疗靶点，这也促进了对于gabaa受体不同亚基的生理和药理作用的研究。例如，应用基因修饰小鼠研究表明，分布最广泛的α5亚基γ-氨基丁酸a受体(α5-gabaa受体)是苯二氮(benzodiazepines，bdz)类药物产生镇静和遗忘作用的主要靶点，α2-gabaa受体和α3-gabaa受体则与药物发挥抗惊厥和抗焦虑作用相关。α5-gabaa受体是哺乳动物中枢神经系统的一种抑制性受体，主要分布在大脑海马组织，通过调控氯离子外向电流对海马神经元产生抑制性效应，其在大脑皮层表达水平非常低，在其他大脑区域几乎不表达。海马组织是司职学习和记忆等认知功能的主要部位，说明α5-gabaa受体可能与学习和记忆等认知功能相关。除bdz类药物以外，还有多种药物如丙泊酚、依托咪酯、巴比妥类和神经固醇类药物都能通过激动gabaa受体的变构调节位点增强gaba的神经功能，从而产生相应的药理效应，在临床上起到麻醉、抗焦虑、镇静或抗癫痫的作用。但它们往往与gabaa受体多种亚基非特异性结合，导致许多不良反应如药物耐受、镇静、焦虑或惊厥的发生。因此，研究者们始终致力于研究和发现对某一gabaa受体亚基具有选择性和特异性作用的药物。
2、大量研究表明，α5-gabaa受体兴奋性的改变会对学习和记忆等认知功能产生影响，从而导致一些病症如术后认知功能障碍、疼痛、抑郁症、精神分裂症和唐氏综合征等的发生。而
3、考虑到α5-gabaa受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括罗氏在内的许多制药公司从事于α5-gabaa受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的含α5-gabaa受体的反向激动剂，其中α5ia和mrk-016在动物疾病模型和人体试验中显示出良好的治疗认知类疾病的效果，特别是治疗阿尔茨海默氏病。普遍认为α5-gabaa受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请us20110224278a1披露含α5-gabaa受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和中风相关疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一类新的化合物，该化合物具有α5-gabaa受体的调节活性，特别地，具有α5-gabaa受体的抑制活性。为此，本专利技术还提供了这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗、预防、或改善与α5-gabaa受体相关的疾病的药物组合物或药物中的用途，所述疾病如认知疾病、阿尔兹海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(als)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷，或者在制备缓解疼痛药物中的用途。本专利技术还提供了用于制备式i化合物的方法，以及在此类方法中可用的中间体。
2、本专利技术的第一方面，提供了式ia所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
3、
4、其中，
5、x1为n或cr5；
6、环a选自5-6元杂芳环或5-6元芳环；
7、r1选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基；
8、所述r1任选地被1-4个独立选自下列的取代基取代：氘(d)、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
9、p选自0、1、2、3、4或5；
10、r2选自氢、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基；
11、所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基任选地被1-4个独立选自下列的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
12、m选自0、1或2；
13、或者，r2和r2与其相连的碳原子一起形成一个至少含一个o原子的5-8元杂烯环；所述5-8元杂烯环任选地被1-4个独立选自下列的取代基取代：氘(d)、卤素、氧代(＝o)、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
14、l1和l2各自独立地不存在，或者选自被ra所取代的c1-6亚烷基；
15、z选自nrb、o或s；
16、环b选自5-10元杂芳环；
17、r3选自氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基、c3-7环烯基、c3-7杂环烯基、c4-10杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基；
18、所述r3任选地被1-4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氧代(＝o)、羟基、c3-6环烷基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基或卤素取代的c1-3烷基、c1-6烷基砜、杂环基、杂芳基、被1-3个c1-6烷基取代的5-10元杂芳基、-(c＝o)nr7r8、被1-3个氰基取代的c3-6环烷基、-(c＝o)-c1-6烷基、-(c＝o)-c3-6环烷基、c6-10芳基或被1-3个c1-6烷基取代的3-9元杂环烷基、-so2-c1-6烷基；
19、r4选自卤素、氧代(＝o)、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c3-7环烷基；
20、所述r4任选地被1-4个独立选自下列的取代基取代：氘(d)、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c3-7环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
21、n选自0、1、2、3、4、5、6或7；
22、r5选自选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7环烷基；
23、所述r5任选地被1-4个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c3-7环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
24、r7和r8独立地为h或c1-6烷基，或者r7和r8与其相连的氮原子一起形成5或6元的杂环烷基，杂原子选自n、s和o中一种或多种，个数为1、2或3个；
25、ra选自氢、氘(d)、卤素、氧代(＝o)、羟基、氨基、-c0-6烷基-s(＝o)2-c0-6烷基-、-c0-6烷基-p(＝o)2-c0-6烷基-、c1-6烷基或3-6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-oc1-6烷基、-nh2、-nhc1-6烷基、-oc(＝o)c1-6烷基或-n(c1-6烷基)c1-6烷基；且所述杂环烷基含有0、1、2或3个n原子和0、1或2个选自o和s原子的单环；
26、rb选自氢、氘(d)、-c0-6烷基-s(＝o)2-c0-6烷基-、-c0-6烷基-p(＝o)2-c0-6烷基-、c1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式IA所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2.如权利要求1所述的式IA所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其具有如下所示的结构：
3.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，满足下述条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
5.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
6.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
7.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述环B选自含有1、2、3个杂原子的5-10元杂芳环；
9.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式IA所示化合物的定义如下任一方案所述：
10.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，满足以下条件中的一个或多个：
11.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
12.如权利要求1所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
13.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-12中所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
14.如权利要求1-12中所述的式IA所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或权利要求13所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
...【技术特征摘要】
1.一种如式ia所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
2.如权利要求1所述的式ia所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其具有如下所示的结构：
3.如权利要求1所述的式ia所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，满足下述条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的式ia所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
5.如权利要求1所述的式ia所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
6.如权利要求1所述的式ia所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
7.如权利要求1所述的式ia所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，李金平，贾一民，朱海勇，李杨，杨俊，李莉娥，
申请(专利权)人：武汉人福创新药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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