【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本公开提供了式i化合物，其互变异构体，所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物，以及前述化合物的药学上可接受的盐；包含式i化合物，其互变异构体，所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物，和/或前述化合物的药学上可接受的盐的组合物；以及使用上述物质治疗例如由蛋白激酶(如造血祖细胞激酶1(hpk1，map4k1)、人fms样酪氨酸激酶3受体(flt3)和极光激酶)抑制所介导的疾病、病症或病况的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、蛋白激酶是催化蛋白质中酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上羟基磷酸化的酶。蛋白激酶在细胞周期、新陈代谢、癌变、分化、增殖和凋亡等多种细胞功能的信号转导中发挥关键作用。此外，失调的蛋白激酶还与大量病症有关，包括免疫疾病、肿瘤、代谢疾病、神经疾病和传染性疾病。在肿瘤发生过程中，许多蛋白激酶尤其会发生失调。因此，蛋白激酶是抗癌药物的值得关注的靶点。
2、丝氨酸/苏氨酸激酶是一类重要的蛋白激酶，对丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化具有特异性。另一大类蛋白激酶是酪氨酸激酶，对酪氨酸残基的磷酸化具有特异性。还有一些双重特异性激酶，它们能够使酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化(expert revanticancer ther,2018,18(12):1249-1270)。
3、造血祖细胞激酶1(hpk1，map4k1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于map4k家族的成员。hpk1主要在造血细胞系中表达，是t淋巴细胞和树突状细胞活化的负调控因子。因此，hpk1抑制有望延长t细胞活化，并增强树突状
4、极光激酶是高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，对有丝分裂的忠实转型非常重要。极光激酶a在中心体成熟、纺锤体组装、减数分裂成熟和中期i纺锤体定位中起重要作用，已发现其在多种人类癌症中过表达(front oncol,2015,5:278)。由于极光激酶的过表达及其与肿瘤中遗传不稳定性和非整倍体的关联，包括急性髓细胞性白血病(aml)在内的多种癌症都对极光激酶抑制剂有治疗反应。尽管在临床试验中测试了不同的极光激酶抑制剂，但观察到的疗效有限。因此，新型极光激酶抑制剂可能是显著改善临床疗效并克服耐药性的一种策略。
5、人fms样酪氨酸激酶3受体(flt3)，或胎儿肝脏激酶2(flk-2)，cd135，是iii型受体酪氨酸激酶的成员。flt3在约90％的急性髓细胞性白血病(aml)、大多数急性淋巴细胞白血病(all)和急变期的慢性髓性白血病(bc-cml)中都过表达。flt3是血液系统恶性肿瘤中最常见的突变基因之一。在1-3％的all患者、5-10％的骨髓增生异常患者和15-35％的aml患者中都发现了flt3突变。flt3突变可细分为内部串联重复(itd)，其存在于约25％的患者中；以及酪氨酸激酶结构域(tkd)中的点突变(如d835和i836)，其存在于约5％的患者中。flt3-itd突变和flt3-tkd突变均具有组成性活性，导致不依赖配体的flt3信号转导和细胞增殖(frontoncol，2020；10:612880)。目前的小分子flt3抑制剂作为单一疗法并不能带来显著的临床疗效。有必要提供替代的flt3抑制剂，以诱导白血病患者中的flt3和stat5通路下游激酶的快速下调。
6、在恶性肿瘤中，总是存在多种激酶异常和多种信号转导通路失调。更重要的是，单一分子异常还可能引起多种下游效应。因此，与单一靶向治疗相比，使用单一分子(多种激酶抑制剂或降解剂)同时靶向多种激酶和多种信号转导通路的多靶向治疗更为理想。
7、因此，本公开旨在提供同时靶向几种关键信号转导通路的化合物。
8、鉴于上述蛋白激酶在肿瘤发生中的重要性，多激酶抑制剂可作为单一药剂或组合使用来治疗实体瘤，包括但不限于：脑癌、乳腺癌、呼吸道和/或肺癌、生殖器官癌、骨癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、肛门癌、神经系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌。例如，多激酶抑制剂可作为单一药剂或组合使用来治疗血液癌，包括但不限于：急性髓细胞性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、多发性骨髓瘤(mm)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、霍奇金淋巴瘤(hl)、t细胞淋巴瘤(tcl)、伯基特淋巴瘤(bl)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)和骨髓增生异常综合征(mds)。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本公开的一个方面提供了一种选自式i化合物，其互变异构体，所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物，或前述化合物的药学上可接受的盐，其可用于治疗由蛋白激酶抑制所介导的疾病，如造血祖细胞激酶1(hpk1，map4k1)、人fms样酪氨酸激酶3受体(flt3)和极光激酶。例如，本文所公开的是如式i所示结构的化合物：
2、
3、其互变异构体，所述化合物或所述互变异构体的氘代衍生物，或前述化合物的药学上可接受的盐，其中：
4、(i)r1和r2独立地选自：直链烷基、支链烷基、环烷基、碳环基、杂环基、直链烯基、支链烯基、环烯基、直链杂烯基、支链杂烯基、杂烯基、直链炔基、支链炔基、环炔基、co2rx、c(o)nrxry、c(o)rxory、c(o)rwn(rxry)2、oc(o)rwnrxry、s(o)ry和so2ry；
5、(ii)r3选自：氢、卤素基团、orx、srx、nhrx、n(rx)2、chrx和c(rx)2；
6、(iii)r4选自：氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、杂环基、c(o)ry、co2ry、c(o)rwory、c(o)rwn(rxry)2、oc(o)rwnrxry、rwn(rxry)2、rworx、rzr’、s(o)ry和so2ry；
7、(iv)rx和ry独立地选自：氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；或者rx和ry互相连接以形成任选取代的杂环烷基；
8、(v)rw不存在或选自：直链烷基、支链烷基、环烷基、碳环基、杂环基、直链烯基、支链烯基、环烯基、直链杂烯基和支链杂烯基；
9、(vi)rz不存在或选自：直链烷基、支链烷基和环烷基；
10、(vii)r’选自：任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
11、(viii)环a选自：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；并且
12、(ix)环b选自：
13、(x)其中每个r”独立地选自：氢、直链烷基、支链烷基和环烷基；或者两个r”结合形成环烷基螺环或杂环烷基螺环；
14、其中直链烷基、支本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物：
2.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自：氢、直链烷基、支链烷基和环烷基，以及R4是卤素基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自：C1-C6直链烷基、C1-C6支链烷基和C1-C6环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自：甲基、乙基、环丙基和环丁基。
5.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1是杂环基团。
6.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自：直链炔基、支链炔基和环炔基。
7.如权利要求6所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中所述直链炔基、支链炔基和环炔基被至少一个选自下组的基团取代：C1-C6直链烷基、C1-C6支链烷基、C1-C6环烷基、C1-C6直链氨基烷基、C1-C6支链氨基烷基、C1-C6环氨基烷基、3-6元杂环
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2是氢。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自：直链烷基、支链烷基和环烷基。
10.如权利要求9所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3是卤素基团。
12.如权利要求11所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3是氟。
13.如权利要求11所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3是氯。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自芳基。
15.如权利要求14所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
16.如权利要求14所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自芳基，并且所述芳基被卤素基团取代。
17.如权利要求14所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自芳基，并且所述芳基被C1-C6直链烷基、C1-C6支链烷基和C1-C6环烷基取代。
18.如权利要求1-13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自杂芳基，并且所述杂芳基被卤素基团取代。
20.如权利要求18所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自杂芳基，并且所述杂芳基被C1-C6直链烷基、C1-C6支链烷基和C1-C6环烷基取代。
21.如权利要求18所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自6元杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自6元杂芳基，并且所述6元杂芳基被卤素基团取代。
23.如权利要求21所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自6元杂芳基，并且所述6元杂芳基被C1-C6直链烷基、C1-C6支链烷基和C1-C6环烷基取代。
24.如权利要求23所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A是吡啶环。
25.如权利要求23所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A是嘧啶环。
26.如权利要求18所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自5元杂芳基。
27.如权利要求26所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自5元杂芳基，并且所述5元杂芳基被卤素基团取代。
28.如权利要求26所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环A选自5元杂芳基，并且所述5元杂芳基被C1-C6直链烷基、C1-C6支链烷基和C1-C6环烷基取代。
29.如权利要求28所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i化合物：
2.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r1和r2独立地选自：氢、直链烷基、支链烷基和环烷基，以及r4是卤素基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r1选自：c1-c6直链烷基、c1-c6支链烷基和c1-c6环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r1选自：甲基、乙基、环丙基和环丁基。
5.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r1是杂环基团。
6.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r1选自：直链炔基、支链炔基和环炔基。
7.如权利要求6所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中所述直链炔基、支链炔基和环炔基被至少一个选自下组的基团取代：c1-c6直链烷基、c1-c6支链烷基、c1-c6环烷基、c1-c6直链氨基烷基、c1-c6支链氨基烷基、c1-c6环氨基烷基、3-6元杂环基、5元杂芳基和6元杂芳基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r2是氢。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r2选自：直链烷基、支链烷基和环烷基。
10.如权利要求9所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r2选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r3是卤素基团。
12.如权利要求11所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r3是氟。
13.如权利要求11所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r3是氯。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自芳基。
15.如权利要求14所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a是苯基。
16.如权利要求14所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自芳基，并且所述芳基被卤素基团取代。
17.如权利要求14所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自芳基，并且所述芳基被c1-c6直链烷基、c1-c6支链烷基和c1-c6环烷基取代。
18.如权利要求1-13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自杂芳基，并且所述杂芳基被卤素基团取代。
20.如权利要求18所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自杂芳基，并且所述杂芳基被c1-c6直链烷基、c1-c6支链烷基和c1-c6环烷基取代。
21.如权利要求18所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自6元杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自6元杂芳基，并且所述6元杂芳基被卤素基团取代。
23.如权利要求21所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自6元杂芳基，并且所述6元杂芳基被c1-c6直链烷基、c1-c6支链烷基和c1-c6环烷基取代。
24.如权利要求23所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a是吡啶环。
25.如权利要求23所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a是嘧啶环。
26.如权利要求18所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自5元杂芳基。
27.如权利要求26所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自5元杂芳基，并且所述5元杂芳基被卤素基团取代。
28.如权利要求26所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自5元杂芳基，并且所述5元杂芳基被c1-c6直链烷基、c1-c6支链烷基和c1-c6环烷基取代。
29.如权利要求28所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环a是噻唑环。
30.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环b是
31.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环b是
32.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环b是
33.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环b是
34.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中环b是
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中r4是氢。
36.如权利要求1-34中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接...
【专利技术属性】
技术研发人员：马天伟，方李超，刘苗，宋凌，
申请(专利权)人：百放开曼有限公司，
类型：发明
国别省市：
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