【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及wip1(p53诱导的磷酸酶1)和/或coro1a的医药用途；具体地，涉及wip1和/或coro1a作为靶点在制备治疗和/或预防感染性疾病特别是细菌引起的感染性疾病的药物中用途。
技术介绍
1、野生型p53诱导的磷酸酶1(wip1，也称为pp2cδ或ppm1d)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，通过去磷酸化信号通路蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基来调控细胞功能。目前wip1已被证实是一种致癌基因，有望成为癌症治疗的靶点。wip1参与调控多种免疫细胞的分化发育，如中性粒细胞、t细胞、b细胞、胸腺上皮细胞和巨噬细胞等，并参与调控多种免疫相关的疾病，具有成为疾病治疗靶点的潜能。wip1在中性粒中优先表达，对中性粒细胞抗菌功能的影响以及对感染性疾病的治疗作用鲜有报道。
2、中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,简称为nets或net)是中性粒细胞受到病原体等刺激时，释放的dna组蛋白和各种酶如mpo、弹性蛋白酶及颗粒酶等组成的网状结构，是中性粒细胞抵御外来入侵的方式之一。net往往在中性粒细胞死亡时释放，所以也认为net的释放过程是中性粒细胞特有的程序性死亡的一种方式。
3、在感染性疾病中，net被验证可以捕获、中和及杀伤细菌、真菌、病毒和寄生虫，并被认为可以防止细菌和真菌的传播。同时也有研究报道，net也参与多种非感染性疾病的发生与发展，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、动脉粥样硬化、血管炎、血栓形成、肿瘤、伤口愈合和创伤。各种诱导剂或
4、coro1a是高度保守的肌动蛋白结合蛋白，调节与肌动蛋白细胞骨架相关的细胞过程，如细胞分裂、细胞极化、迁移和吞噬作用等。coro1a被验证可以被pkc磷酸化，并调控plc-γ1活性，进而调控钙离子通路。coro1a几乎只在造血系统中表达,在免疫系统中发挥重要作用，在调控巨噬细胞的ca2+信号传递、中性粒细胞的迁移、tcr信号传递以及t淋巴细胞的激活、迁移、存活和ca2+信号传导等方面发挥着重要作用。coro1a缺乏症会导致严重的病毒感染、脑脊髓炎、系统性红斑狼疮等，因此可能成为调控自身免疫性疾病的潜在靶标。
5、目前，尚需要开发治疗感染性疾病的新的技术手段。
技术实现思路
1、本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，coro1a是wip1的新型作用底物，敲除或用抑制剂靶向wip1蛋白会使磷酸化的coro1a增多，激活中性粒细胞钙离子通路，促进中性粒细胞胞外诱捕网(net)形成，捕获并杀伤病原微生物治疗感染性疾病。因此wip1和coro1a能够作为治疗感染性疾病的药物靶点。由此提供了下述专利技术：
2、本专利技术的一个方面涉及选自如下的(1)－(7)项中的任一项在制备治疗或预防哺乳动物的感染性疾病的药物中的用途：
3、(1)wip1蛋白或其结构域；
4、(2)编码wip1蛋白或其结构域的核酸分子；
5、(3)抑制wip1蛋白活性的药物；
6、(4)降低wip1基因表达水平的药物；
7、(5)coro1a蛋白或其突变体蛋白；
8、(6)促进coro1a磷酸化的试剂；
9、(7)激活磷脂酶c的试剂。
10、在本专利技术的一些实施方式中，抑制wip1蛋白活性的药物为gsk2830371和cct007093，其对人和小鼠中的wip1蛋白均有抑制作用。
11、gsk2830371的结构式如下面的式i所示，
12、
13、cct007093的结构式如下面的式ii所示，
14、
15、在本专利技术的一些实施方式中，促进coro1a磷酸化的试剂例如phorbol 12-myristate 13-acetate(pma)(acmec,16561-29-8)，其结构式如下面的式iii所示，
16、
17、
18、在本专利技术的一些实施方式中，激活磷脂酶c的试剂例如m-3m3fbs(santa cruzbiotechnology,sc-202217)，其结构式如下面的式iv所示，
19、
20、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述哺乳动物独立地为人或小鼠。
21、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述感染性疾病为细菌引起的感染性疾病，例如金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病，优选为甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
22、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述感染性疾病为皮肤脓肿，例如金黄色葡萄球菌引起的皮肤脓肿，优选为甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的皮肤脓肿。
23、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述wip1蛋白为人或小鼠的wip1蛋白；
24、优选地，所述wip1蛋白的氨基酸序列如seq id no:1或seq id no:3所示。
25、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述wip1基因为人或小鼠的wip1基因；
26、优选地，所述wip1基因的序列如seq id no:2或seq id no:4所示。
27、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述结构域的氨基酸序列如seqid no:5所示。
28、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，编码所述结构域的核酸的序列如seq id no:6所示。
29、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述抑制wip1蛋白活性的药物选自gsk2830371(mce，hy-15832)和cct007093(mce，hy-15880)中的任意一种或者多种。
30、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述抑制wip1蛋白活性的药物为抗wip1蛋白的抗体；优选地，所述抗体为抗wip1蛋白的单克隆抗体，例如，anti-ppm1d/wip1antibody[epr22960-39](abcam,ab234439)、wip1 antibody(f-10)(santa cruzbiotechnology,sc-376257)。
31、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述降低wip1基因表达水平的药物为用于完全敲除或者部分敲除wip1基因的多核苷酸；优选地，所述多核苷酸为sirna例如shrna，或者为用于crispr/cas9系统的guide rna。
32、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述coro1a蛋白的氨基酸序列如seq id no:7所示。
33、在本专利技术的一些实施方式中，所述的用途，其中，所述coro1a蛋白的突本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.选自如下的(1)－(7)项中的任一项在制备治疗或预防哺乳动物的感染性疾病的药物中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述哺乳动物独立地为人或小鼠。
3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的用途，其中，所述感染性疾病为细菌引起的感染性疾病，例如金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病，优选为甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述感染性疾病为皮肤脓肿，例如金黄色葡萄球菌引起的皮肤脓肿，优选为甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的皮肤脓肿。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中，所述Wip1蛋白为人或小鼠的Wip1蛋白；
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述Wip1基因为人或小鼠的Wip1基因；
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的用途，其中，所述结构域的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的用途，其中，编码所述结构域的核酸的序列如SEQ ID
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的用途，其中，所述抑制Wip1蛋白活性的药物选自式I或式II所示的化合物，
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的用途，其中，所述抑制Wip1蛋白活性的药物为抗Wip1蛋白的抗体；优选地，所述抗体为抗Wip1蛋白的单克隆抗体，例如，Anti-PPM1D/WIP1 antibody[EPR22960-39](Abcam,ab234439)、Wip1 Antibody(F-10)(Santa CruzBiotechnology,sc-376257)。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的用途，其中，所述降低Wip1基因表达水平的药物为用于完全敲除或者部分敲除Wip1基因的多核苷酸；优选地，所述多核苷酸为siRNA例如shRNA，或者为用于CRISPR/Cas9系统的guide RNA。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的用途，其中，所述Coro1a蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的用途，其中，所述Coro1a蛋白的突变体蛋白是将Coro1a蛋白第426位的丝氨酸突变为天冬氨酸。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的用途，其中，所述促进Coro1a磷酸化的试剂为式III所示的化合物，
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的用途，其中，所述激活磷脂酶C的试剂为式IV所示的化合物，
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的用途，其中，所述第(1)项或第(2)项作为药物作用的靶点。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的用途，其中，所述Wip1蛋白或其结构域为人中性粒细胞中的Wip1蛋白或其结构域；
18.一种分离的多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示。
19.分离的核酸，其编码权利要求16所述的分离的多肽；优选地，所述分离的核酸的序列如SEQ ID NO:6所示。
...【技术特征摘要】
1.选自如下的(1)－(7)项中的任一项在制备治疗或预防哺乳动物的感染性疾病的药物中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述哺乳动物独立地为人或小鼠。
3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的用途，其中，所述感染性疾病为细菌引起的感染性疾病，例如金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病，优选为甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述感染性疾病为皮肤脓肿，例如金黄色葡萄球菌引起的皮肤脓肿，优选为甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌引起的皮肤脓肿。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中，所述wip1蛋白为人或小鼠的wip1蛋白；
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述wip1基因为人或小鼠的wip1基因；
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的用途，其中，所述结构域的氨基酸序列如seq id no:5所示。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的用途，其中，编码所述结构域的核酸的序列如seq id no:6所示。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的用途，其中，所述抑制wip1蛋白活性的药物选自式i或式ii所示的化合物，
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的用途，其中，所述抑制wip1蛋白活性的药物为抗wip1蛋白的抗体；优选地，所述抗体为抗wip1蛋白的单克隆抗体，例如，anti-ppm1d/wip1 antibody[epr22960-39](abca...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵勇，陈一方，赵晨旭，
申请(专利权)人：中国科学院动物研究所，
类型：发明
国别省市：
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