【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学与结晶工艺，具体地说，涉及一种替莫唑胺-烟酸共晶及其制备方法与应用。
技术介绍
1、脑胶质瘤是一类危害极大的易高发恶性肿瘤。目前脑胶质瘤的手术治疗已可最大范围地切除肿瘤，但由于大部分胶质瘤具有浸润生长及恶性病变的特性，术后复发率较高。临床研究显示脑胶质瘤患者在手术及放疗后使用化疗，能够延长胶质瘤患者的生存期。
2、替莫唑胺(temozolomide，tmz)是由先灵葆雅公司开发的用于治疗多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的新型第二代烷化剂，于1999年1月20日获得欧洲药品管理局(emea)批准上市，获准适应症为常规治疗后病情仍有发展或复发的多形性胶质母细胞瘤(脑癌)；1999年8月11日通过美国食品和药品管理局(fda)批准上市，获准适应症为多形性胶质母细胞瘤和退行性星形胶质细胞瘤等。目前已被美国和欧洲医学界评定为治疗恶性胶质细胞瘤的“金标准药物”。
3、替莫唑胺是一种含有咪唑四嗪环的烷化剂类抗肿瘤药物，化学名称3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-不对称-四唑-8-酰胺，其化学结构式如下所示：
4、
5、替莫唑胺属于前体药物，本身并没有活性，在生理ph水平下经非酶途径转化为活性化合物mitc(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)，后者进一步水解成aic(5-氨基-咪唑-4-酰胺)和甲基重氮离子，随后甲基重氮离子通过作用于鸟嘌呤上的o6和n7位点甲基化dna，使其无法与胸腺嘧啶配对而产生细胞毒性，发挥抗肿瘤活性。该药可通过血脑屏障
6、替莫唑胺为白色或浅棕色或淡粉色粉末，无臭，微溶于水和二甲基亚砜，溶于热水原料药的稳定性差，在ph＜5的条件下稳定，在ph＞7时易分解。由于替莫唑胺在水中溶解度较差，大约3.1mg/ml，并且溶解速度较慢，口服制剂的体外溶出行为是影响体内吸收的限制步骤。已上市口服制剂多为普通制剂，体外溶出速率较慢(45分钟溶出度85％以上)，同时受稳定性较差限制，产品需要在2℃-25℃条件下保存，不利于保证产品质量，给临床使用带来不便和风险。为了确保替莫唑胺的安全和疗效，迫切需要改善其稳定性、延长其口服半衰期。
7、烟酸也称作维生素b3，广泛存在于各种动植物食物中，是人体必需的维生素之一。作为药物，烟酸在机体的细胞中参与碳水化合物，脂肪和蛋白质等的供能代谢，并在机体组织的氧化还原反应中发挥重要作用，同时烟酸具有降低胆固醇水平和扩张血管的功能，并且有保护皮肤中的胶原纤维和消化器官正常功能的功效，可用于防治糙皮病等维生素缺乏症。
8、药物共晶是应用晶体工程学、药物科学、超分子化学原理和自组装原则，将活性药物成分和合适的共晶试剂在氢键或其它非共价键的作用下结合而成的晶体。药物共晶作为一种新的药物晶型，可以在不破坏药物共价键的前提下，共晶的形成可以改变药物的理化性质，提高临床药效。不但可以保证药物的稳定性而且在其他方面，如熔点、溶解度等也有很大的改变。此外，形成共晶以后，也可以改变一些药物的药代动力学参数，如cmax(血药峰浓度)、tmax(达峰时间)、t1/2(消除半衰期)和auc(血药浓度-时间曲线下面积)等。当两种药物形成共晶时，可以在改善两者理化性质和药动学参数的同时，达到联合用药的目的。
9、公开号为wo2011036676a3的专利申请中公开了使用以固定化学计量比选自脂族和芳族羧酸的共晶共形成物的新型替莫唑胺药物共晶。与纯药物相比，新型替莫唑胺-羧酸共晶表现出改善的水解稳定性和良好的水溶出速率。具体公开了替莫唑胺与以下酸形成共晶：甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、d,l-苹果酸、d,l-酒石酸、马来酸、富马酸、肉桂酸、丙二酸、苯甲酸、巴豆酸、对羟基苯甲酸、对氨基苯甲酸、丙酸、山梨酸、亚油酸、己二酸、乳酸、戊二酸、乌头酸、邻氨基苯甲酸。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种替莫唑胺-烟酸共晶。
2、本专利技术的另一个目的是提供一种所述替莫唑胺-烟酸共晶的制备方法。
3、本专利技术的再一个目的是提供一种所述替莫唑胺-烟酸共晶在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用。
4、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
5、本专利技术的第一方面，提供了一种替莫唑胺-烟酸共晶，是以替莫唑胺为药物活性成分，烟酸为共晶前驱体。
6、所述替莫唑胺-烟酸共晶是由替莫唑胺与烟酸按照摩尔比1:1结合而成。
7、所述替莫唑胺-烟酸共晶以cu-kα射线测得的x射线粉末衍射(pxrd)图谱，在衍射角度2θ约为14.66±0.2°、15.42±0.2°、26.54±0.2°、28.75±0.2°处具有特征峰。
8、所述替莫唑胺-烟酸共晶在pxrd图谱中，在2θ角度约为10.83±0.2°、14.66±0.2°、15.42±0.2°、17.96±0.2°、19.07±0.2°、24.78±0.2°、25.95±0.2°、26.54±0.2°、26.88±0.2°、27.96±0.2°、28.75±0.2°、29.81±0.2°、37.99±0.2°处具有特征峰。
9、所述替莫唑胺-烟酸共晶的差示扫描量热分析(dsc)图中，在约199.7±2℃(onset温度)有特征熔融峰。
10、所述替莫唑胺-烟酸共晶的热重分析(tga)表现如下：在约140℃开始失重，到约400℃失重71％。
11、本专利技术的第二方面，提供了一种所述替莫唑胺-烟酸共晶的制备方法，包括以下步骤：
12、将摩尔比为1:1的替莫唑胺和烟酸混合，加入有机溶剂，放入研磨球研磨，获得所述替莫唑胺-烟酸共晶。
13、所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的至少一种。
14、所述有机溶剂的质量与替莫唑胺和烟酸总质量的质量比为0.001～0.3:1(优选为0.1:1、0.15:1、0.11:1)。
15、所述研磨是将盛有替莫唑胺、烟酸、有机溶剂的研磨罐放入行星式球磨仪中进行研磨。
16、所述行星式球磨仪的条件：设置转速为100～1000转/分钟(优选为500转/分钟、600转/分钟、400转/分钟)，设置研磨时间1～5分钟(优选为5分钟、4分钟)，间隔1～5分钟(优选为3分钟、2分钟、1分钟)，循环1～5次(优选为5次、3次)。
17、所述研磨球质量为替莫唑胺和烟酸总质量的2～100倍(优选为20、22.8、25倍)。
18、本专利技术的第三方面，提供了一种所述替莫唑胺-烟酸共晶在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用。
19、所述治疗脑胶质瘤的药物中，替莫唑胺-烟酸共晶应当是有效剂量。
20、所述脑胶质瘤选自多形性胶质母细胞瘤、退行性星形胶质细胞瘤。
21、由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
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【技术保护点】
1.一种替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，是以替莫唑胺为药物活性成分，烟酸为共晶前驱体；
2.根据权利要求1所述的替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，所述替莫唑胺-烟酸共晶以Cu-Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱，在衍射角度2θ约为14.66±0.2°、15.42±0.2°、26.54±0.2°、28.75±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，所述替莫唑胺-烟酸共晶在PXRD图谱中，在2θ角度约为10.83±0.2°、14.66±0.2°、15.42±0.2°、17.96±0.2°、19.07±0.2°、24.78±0.2°、25.95±0.2°、26.54±0.2°、26.88±0.2°、27.96±0.2°、28.75±0.2°、29.81±0.2°、37.99±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，所述替莫唑胺-烟酸共晶的差示扫描量热分析图中，在约199.7±2℃有特征熔融峰。
5.根据权利要求1所述的替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，所述替莫唑胺-
6.一种权利要求1至5任一项所述的替莫唑胺-烟酸共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的替莫唑胺-烟酸共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的替莫唑胺-烟酸共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的质量与替莫唑胺和烟酸总质量的质量比为0.001～0.3:1；
9.根据权利要求6所述的替莫唑胺-烟酸共晶的制备方法，其特征在于，所述行星式球磨仪的条件：设置转速为100～1000转/分钟，设置研磨时间1～5分钟，间隔1～5分钟，循环1～5次；
10.一种权利要求1至5任一项所述的替莫唑胺-烟酸共晶在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，是以替莫唑胺为药物活性成分，烟酸为共晶前驱体；
2.根据权利要求1所述的替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，所述替莫唑胺-烟酸共晶以cu-kα射线测得的x射线粉末衍射图谱，在衍射角度2θ约为14.66±0.2°、15.42±0.2°、26.54±0.2°、28.75±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，所述替莫唑胺-烟酸共晶在pxrd图谱中，在2θ角度约为10.83±0.2°、14.66±0.2°、15.42±0.2°、17.96±0.2°、19.07±0.2°、24.78±0.2°、25.95±0.2°、26.54±0.2°、26.88±0.2°、27.96±0.2°、28.75±0.2°、29.81±0.2°、37.99±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的替莫唑胺-烟酸共晶，其特征在于，所述替莫唑胺-烟酸共晶的差示扫描量热分析图中，在约199...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶腾飞，杨春华，卞晓岚，程涛，计伟莉，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院，
类型：发明
国别省市：
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