【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一类硒代、硫代或氧代那可丁衍生物及其合成与在肿瘤治疗中的应用。
技术介绍
1、受到各种致癌因素的影响，机体组织的特定细胞无法正常调控基因表达，进而导致分化受阻、不可控性增殖，最终形成恶性肿瘤。这些肿瘤细胞的生长过程往往不受正常细胞周期调控机制的制约，无法被机体免疫系统识别，因此会不断地恶性增殖并侵蚀周围组织，最终导致机体营养的耗尽和死亡。研究表明，恶性肿瘤的发生受多种因素影响。内源性因素包括遗传、细胞周期调控异常、内分泌紊乱、精神因素等；外源性因素包括化学物质、放射性物质、以及病毒或细菌感染等。
2、天然产物是是药物先导物的主要来源之一。统计表明，从1981年至2010年的近30年中，fda批准上市的药物中，34％来源于天然产物，这一趋势在抗肿瘤药物中更为明显。尤其需要指出的是，抗肿瘤天然产物往往具有结构三维立体性强、作用机制多样、毒副作用可控等优势，在降低耐药性发生、治疗恶性肿瘤这种复杂疾病方面具有独特优势。那可丁(noscapine)是从罂粟中分离得到的苯酞四氢异喹啉类生物碱，其在罂粟中的含量仅次于吗啡。虽然与吗啡来源相同，却无任何成瘾性呼吸抑制的副作用，最早在临床上作为非处方止咳药使用，安全可靠，可口服给药。1998年，那可丁被发现对各种实体瘤，如肺癌和结肠癌等，表现出一定的抑制活性。同时，可透过血脑屏障，用于脑部神经胶质瘤的治疗。初步研究表明，其主要作用机制为微管蛋白抑制剂，通过与微管蛋白结合，干扰其动态平衡，致使细胞停滞于有丝分裂g2/m期并诱导细胞凋亡，产生抗肿瘤作用。然而活性不佳
3、
4、研究表明，有机硒可以通过推高活性氧(reactive oxygen species,ros)的生成等方式发挥抗肿瘤作用，且在抗肿瘤化合物中引入有机硒结构具有协同增效的作用。致力于提高抗肿瘤活性，前期我们团队通过“硒引入”策略，合成了一系列9′位含硒基团取代那可丁衍生物。当在硒原子上直接连接疏水基团，且和那可丁母核之间存在亚甲基时，抗肿瘤活性普遍高于母体化合物那可丁，具有进一步开发的潜力(如上结构所示)。这类化合物已经申请中国专利，并获得授权(zl201910387757.3)。然而构效关系不明确、水溶性欠佳等问题的存在，不利于该类化合物在新药创制中的应用。
技术实现思路
1、为了解决现有那可丁衍生物水溶性不佳的问题，专利技术人进一步研究，将硒取代那可丁结构式中9′位含硒取代基进行变化，以及将硒原子换成硫原子或氧原子；或将含硒基团从9′位转至6′位或7位；或在保持9′位含硒取代基不变，进行6′位、7位和1位的基团变化，经过变化后的部分那可丁衍生物具有潜在较佳的水溶性和对肿瘤的活性抑制；这些研究为进一步相关新药创制奠定了基础。
2、本专利技术第一个方面公开了一种硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，所述硒代、硫代或氧代那可丁衍生物的结构通式如通式(i)所示：
3、
4、其中，x基团为硫原子、硒原子或氧原子。
5、y基团为亚甲基、氘代亚甲基、羰基。
6、n为0、1、2或3。
7、r1、r2、r3基团分别独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、苄基或取代苄基。
8、优选地，所述烷基为c1-c12烷基、氘代烷基、氧原子取代烷基、氮原子取代烷基、氟原子取代烷基；
9、所述环烷基为c1-c8环烷基、氧原子取代烷基、氮原子取代烷基、氟原子取代烷基；
10、所述芳基为苯基、取代苯基、联苯基、萘基或取代萘基；
11、所述杂芳基为吡啶基、取代吡啶基、噻吩基、取代噻吩、喹啉基、取代喹啉基、异喹啉基、取代异喹啉基、苯并噻唑基、取代苯并噻唑基、苯并咪唑基、取代苯并咪唑基、苯并恶唑基、取代苯并恶唑基、吡嗪基、取代吡嗪基、哒嗪基或取代哒嗪基。
12、本专利技术第二个方面公开了一种硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，所述硒代、硫代或氧代那可丁衍生物的结构通式如通式(ii)和(iii)所示：
13、
14、其中，n为1，2或3。
15、r4基团为烷基、环烷基、氰基、芳基或取代芳基。
16、优选地，所述烷基为c1-c12烷基和氘代烷基，所述环烷基为c1-c8环烷基和氘代环烷基。
17、进一步优选，所述硒代那可丁衍生物为以下化合物：
18、本专利技术第三个方面公开了上述那可丁衍生物的制备方法：
19、1.化合物s1-s27的制备方法：
20、
21、reagents and conditions：(a)paraformaldehyde,conc.hcl,50℃,overnight,98％；(b)pbr3,dcm,0℃to rt,2h；(c)r1sese r1,nabh4,etoh,rt,2h,n2,12％-40％,2steps
22、(1)将那可丁1(1.8g,4.4mmol)溶于50ml浓盐酸中，缓慢加入多聚甲醛(4g,133.2mmol)，升温至50℃反应12h。反应完成后在冰浴下逐滴滴加氨水至ph 10。随后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物2，收率98％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.91(d,j＝8.3hz,1h),6.14(d,j＝8.2hz,1h),5.88(s,2h),5.45(d,j＝4.3hz,1h),5.23(s,1h),4.56(s,2h),4.31(d,j＝4.3hz,1h),4.01(s,3h),3.92(s,3h),3.79(s,3h),2.71–2.53(m,2h),2.46(s,3h),2.39–2.27(m,1h),1.96–1.86(m,1h).
23、(2)化合物2(1.62g,3.7mmol)溶于37ml二氯甲烷中，冰浴下缓慢加入三溴化磷(1g,3.7mmol)，之后室温反应2h。反应结束后加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产物3，无需纯化直接用于下一步反应。
24、(3)将芳基二硒醚(0.4mmol)与硼氢化钠(0.015g,0.4mmol)于反应瓶中，氮气保护下加入1ml无水乙醇，搅拌30min后加入化合物3(101.3mg,0.2mmol)反应2h。反应结束加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析纯化得目标产物s1-s27。
25、2.化合物s28-s34的制备方法：
26、
27、reagents and conditions：(a)paraformaldehyde,conc.hcl,50℃,overnight,98％；(b)socl2,dcm,0℃to rt,2h；(c)ksecn,mecn,80℃,5min,73本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，其特征在于，所述那可丁衍生物的结构通式如通式(i)所示：
2.如权利要求1所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，其特征在于，所述烷基为C1-C12烷基、氘代烷基、氧原子取代烷基、氮原子取代烷基或氟原子取代烷基；
3.如权利要求1所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，其特征在于，所述那可丁衍生物包括式(ii)和(iii)所示的结构：
4.如权利要求3所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，其特征在于，
5.如权利要求1-4任一项所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，其特征在于，硒代、硫代或氧代那可丁衍生物选自：
6.如权利要求1-5任一项所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物在制备预防或治疗癌症药物中的应用。
7.一种药物组合物，以权利要求1-5任一项所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物作为活性成分。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和辅剂。
【技术特征摘要】
1.一种硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，其特征在于，所述那可丁衍生物的结构通式如通式(i)所示：
2.如权利要求1所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，其特征在于，所述烷基为c1-c12烷基、氘代烷基、氧原子取代烷基、氮原子取代烷基或氟原子取代烷基；
3.如权利要求1所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物，其特征在于，所述那可丁衍生物包括式(ii)和(iii)所示的结构：
4.如权利要求3所述的硒代、硫代或氧代那可丁衍生物...
【专利技术属性】
技术研发人员：张永强，阴倩倩，刘传绪，李得峰，申淑婷，张一品，郭婷钰，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：
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