【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种工业化生产氨磺必利的方法。
技术介绍
1、氨磺必利，又名阿米舒必利，商品名为索里昂，化学名为4-氨基- n-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，白色结晶粉末，cas 登记号：71675-85-9，熔点是124~128℃，分子式c17h27n3o4s，结构式为：
2、。
3、氨磺必利是由法国赛诺菲圣德拉堡公司（sanofi-synthelabo）开发的针对阴性症状具有显著优点的新型非经典抗精神病药物，1986 年在葡萄牙首次上市，1997 年1月在美国上市，2001 年在中国上市。氨磺必利属于苯酰胺类精神抑制药，可以选择性地与边缘系统的da2、da3多巴胺受体结合，而不与血清素能受体或其他组胺、胆碱能受体、肾上腺素能受体结合。在动物实验中发现，与纹状体相比，高剂量的氨磺必利主要阻断边缘系统中部的多巴胺能神经元，治疗阳性症状，这也能够解释为什么氨磺必利精神抑制作用大于锥体外系副反应；低剂量的氨磺必利主要阻断突触前的da2、da3多巴胺能受体，治疗阴性症状。
4、“薛娜, 张恺, 于文国, 等. 氨磺必利的合成. 中国新药杂志, 2009, 18(16):1554-1556”公开了以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料合成氨磺必利的路线，在碱性条件下4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸与硫酸二乙酯发生乙基化反应得到4-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸，经过过氧乙酸
5、
6、然而上述反应路线最后一步反应需要使用有机碱和有机溶剂，且在反应的过程中，使用了原料氯甲酸乙酯属于剧毒品，会产生安全问题，而且不利于环境保护。
7、cn102838520a公开了一种氨磺必利的制备方法，在碱性条件下，4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸在氯甲酸苯酯或草酰氯存在的条件下，与n-乙基-2-氨甲基吡咯烷反应得到氨磺必利。然而，该反应路线使用了氯甲酸苯酯或草酰氯，草酰氯遇水或醇会剧烈分解，而氯甲酸苯酯遇水或受热会产生有毒气体，对反应条件与人员操作的要求很高，不利于安全生产，具体合成路线如下：
8、
9、cn101898991a公开了一种(s) (-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法，以丙三醇作为溶剂，以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到低级醇酯，再与(s)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯缩合得到(s) (-)-氨磺必利。在在制备氨磺必利时采用丙三醇作为溶剂，由于丙三醇的熔点在17 .8℃，且粘度较大，使用时很不方便，而且在反应过程中丙三醇会与2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯进行醇酯交换，会产生副产物2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸丙三醇酯，在后续的处理过程中该副产物难以除去，严重影响氨磺必利成品的质量。
10、cn 112624951 b公开了一种氨磺必利的制备方法：在有机碱作为催化剂的条件下，4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯、n-乙基-2-氨甲基吡咯烷和溶剂在50～100℃的条件下进行缩合反应，待反应结束后，浓缩反应液以除去溶剂，过滤，干燥，即得氨磺必利，反应路线为：
11、
12、然而上述反应需要使用大量的醇钠有机碱及有机溶剂，成本高，也不利于绿色环保。此外，该路线反应条件苛刻（反应温度高、反应时间长），不适合工业化生产。
13、基于此，亟需开发一种反应条件温和、绿色环保、适合工业化生产的制备氨磺必利的新方法。
技术实现思路
1、鉴于现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种工业化生产氨磺必利的方法，以解决现有技术中存在的反应条件苛刻、成本高、不环保、不适合工业化生产等问题。
2、本专利技术通过以下技术方案来实现：
3、一种工业化生产氨磺必利的方法，包括如下步骤：
4、步骤1：中间体化合物ii的制备
5、4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯在钨酸钠、双氧水、有机溶剂的存在下发生氧化反应生成中间化合物ii，反应式为：
6、
7、步骤2：氨磺必利的制备
8、中间化合物ii、化合物iii在金属离子液体中微波加热生成氨磺必利，反应式为：
9、
10、其中，金属离子液体的结构式为：
11、。
12、在一些实施方案中，金属离子液体的反应步骤抱愧：
13、步骤1：离子液体中间体di-mim的制备
14、
15、在氮气保护下，将n,n’-羰基二咪唑与1-氯丁烷进行反应。反应毕，冷却至室温，向溶液中加入石油醚和乙酸乙酯，析出棕色粘稠液体。然后通过分液漏斗萃取混合物，并旋转蒸发除去残留的溶剂、真空干燥箱得到离子液体中间体di-mim。
16、步骤2：金属离子液体di-mim/sncl5的制备
17、
18、在氮气保护下，将步骤1制备得到的离子液体中间体di-mim和sncl4·5h2o反应。反应毕，旋蒸除去溶剂，真空干燥得金属离子液体di-mim/sncl5。
19、在一些实施方案中，步骤1所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲醇；
20、在一些实施方案中，步骤1所述双氧水的质量分数为30~50%，优选30%。
21、在一些实施方案中，步骤1所述4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与钨酸钠的摩尔比为1: (0.005~0.015)；反应温度为30~60℃、反应时间为0.5~5h。
22、在一些实施方案中，步骤1反应结束后在冰浴下缓慢滴加硫代硫酸钠水溶液，用淀粉碘化钾试纸显示过量的双氧水除尽后搅拌，过滤，干燥得中间体化合物ii。
23、在一些实施方案中，步骤2所述中间化合物ii与化合物iii的摩尔比为1: (1~1.2)；化合物ii与金属离子液体的质量比为1: (3~6)。
24、在一些实施方案中，步骤2反应温度为25~40℃、反应时间为20~40min。
25、在一些实施方案中，步骤1反应结束后向反应混合物中加入水，析出固体后过滤，向得到的固体中加水打浆30~60min，过滤洗涤，然后将所得固体真空干燥得氨磺必利。
26、本专利技术取得了以下有益效果：
27、1）本专利技术采用的金属离子液体既可以作为催化剂也可以作为反应溶剂，使得酯交换反应能够在没有其他有机溶剂的情况下高效、快速地进行，且无需额外加入碱催化剂，反应温度低、反应时间短、后处理操作简单，大大降低生产成本，符合绿色化工趋势，适合工业化生产。...
【技术保护点】
1.一种工业化生产氨磺必利的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述双氧水的质量分数为30~50%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与钨酸钠的摩尔比为1: (0.005~0.015)；反应温度为30~60℃、反应时间为0.5~5h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1反应结束后在冰浴下缓慢滴加硫代硫酸钠水溶液，用淀粉碘化钾试纸显示过量的双氧水除尽后搅拌，过滤，干燥得中间体化合物II。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述中间化合物II与化合物III的摩尔比为1: (1~1.2)；化合物II与金属离子液体的质量比为1: (3~6)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2反应温度为25~40℃、反应时间为20~40min。
8.根据权利要求1所述的方法，
...【技术特征摘要】
1.一种工业化生产氨磺必利的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述双氧水的质量分数为30~50%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯与钨酸钠的摩尔比为1: (0.005~0.015)；反应温度为30~60℃、反应时间为0.5~5h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1反应结束后在冰浴下缓慢滴加硫代硫...
【专利技术属性】
技术研发人员：张彤丽，
申请(专利权)人：广州市桐晖药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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