【技术实现步骤摘要】
本专利技术本专利技术属于抗肿瘤药物，涉及一种zn-青霉胺纳米螯合剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、铜是一种常见的金属元素，也是一种过渡元素，具有氧化还原活性。在常规的化学反应和生理条件下，还原型cu+可转变为氧化型cu2+。铜离子通过提供或接受电子参与多种生化反应。铜离子可与多种蛋白质或酶结合，作为辅助因子或结构组成部分，参与调控能量代谢、线粒体呼吸和抗氧化等多个生理过程。铜离子的含量维持动态平衡，失衡可导致氧化应激和细胞自噬异常等，从而诱发多种铜或铜离子相关性疾病的发生。
3、铜死亡是一类区别于其他程序性细胞死亡(如凋亡、焦亡、坏死及铁死亡)的新型死亡方式，其调控过程与线粒体代谢密切相关。过量的铜通过与线粒体三羧酸(tca)循环中的硫辛酰化蛋白直接结合，导致硫辛酰化蛋白的异常聚集及呼吸链复合体中铁硫簇蛋白的丢失，引起蛋白质毒性应激反应，最终导致细胞死亡。但是，这种金属离子过载的治疗方式常常不可控，在杀死肿瘤细胞的同时对正常组织有潜在的影响。研究表明，乳腺癌患者血清中cu2+含量高于正常人。此外，乳腺癌患者体内显示线粒体铜伴侣蛋白和伴侣蛋白cox17和sco2上调，这表明与正常细胞相比，乳腺癌细胞对铜向线粒体的转运的需求很高。如果对线粒体铜进行消耗，这将使新陈代谢从呼吸转变为糖酵解，并降低能量的产生，这可以有效地抵抗依赖于氧化磷酸化(oxpho
技术实现思路
1、为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种zn-青霉胺纳米螯合剂及其制备方法与应用，本专利技术提供的zn-青霉胺纳米螯合剂能够干扰细胞离子稳态，在乳腺癌中不仅实现了氧化磷酸化(oxphos)和糖酵解代谢的双重抑制，而且有效激活了抗肿瘤免疫反应。
2、为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
3、第一方面，一种zn-青霉胺纳米螯合剂，所述纳米螯合剂是由锌离子和d-青霉胺通过鳌合配位形成非水溶性的纳米材料。
4、本专利技术提供的zn-青霉胺纳米螯合剂可螯合乳腺癌细胞中的铜元素同时释放zn2+。铜耗竭通过抑制线粒体铜酶细胞色素c氧化酶复合体iv(coxⅳ)活性，导致氧化磷酸化(oxphos)代谢受到抑制。而细胞内zn2+水平升高激活cgas-sting通路，其通过抑制己糖激酶ii(hk2)活性干扰乳腺癌糖酵解代谢，并通过ifn-β触发免疫应答。因此，zn-青霉胺纳米螯合剂在乳腺癌的治疗中不仅实现了oxphos和糖酵解代谢的双重抑制，而且有效激活了抗肿瘤免疫反应。
5、同时，可以与铜离子鳌合的试剂不仅有d-青霉胺，还有曲恩汀、四硫钼酸等其它铜离子螯合剂。与其它铜离子螯合剂(如曲恩汀和四硫钼酸等)相比，d-青霉胺的结构简单，且具有氨基、羧基以及巯基基团。这些基团使得d-青霉胺容易与金属离子(zn2+)螯合配位，从而形成非水溶性的纳米材料，有利于在肿瘤部位长期积累。而曲恩汀和四硫钼酸与金属离子(zn2+)容易形成水溶性的络合物，而很快被机体排出，无法达到治疗的效果。此外，d-青霉胺的价格更加便宜，是曲恩汀的1/8，四硫钼酸的1/4，这极大的降低了疾病的治疗成本。因此，相比于其它铜离子螯合剂，zn-青霉胺纳米螯合剂可在肿瘤部位长期发挥作用，进而达到更佳的治疗效果。
6、另外，本专利技术经过乳腺癌抑制实验表明，zn与青霉胺的结合具有协同促进作用，增强了纳米螯合剂的肿瘤杀伤作用。
7、本专利技术所述的纳米材料可以为纳米颗粒，也可以为纳米纤维，等等。在一些实施方式中，所述的纳米材料为纳米纤维。与其他形貌的纳米材料相比，纳米颗粒的尺寸(尤其是径向尺寸)更小，具有更深的肿瘤穿透能力，有利于发挥更好的抗肿瘤效果。
8、在一些实施方式中，锌离子和d-青霉胺的配位比为1:1。
9、另一方面，一种zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，将d-青霉胺和二价锌盐在溶液中混合均匀，调节ph至中性或碱性，持续搅拌反应后即得zn-青霉胺纳米螯合剂。
10、本专利技术所述的二价锌盐为阳离子为二价锌离子的化合物，例如氯化锌、硫酸锌、硝酸锌等。本专利技术通过氯化锌和硝酸锌的研究表明，二价锌盐的阴离子对纳米材料的形成及形貌的影响不大。
11、d-青霉胺和二价锌盐的摩尔比为1:0.5～2.0，研究表明，不同的摩尔比对于zn-青霉胺纳米螯合剂的形貌影响不大。在一些实施方式中，d-青霉胺和二价锌盐的摩尔比为1:0.9～1.1。
12、调节ph值至7～14，尤其是调节ph值至7～12，不同ph条件下，d-青霉胺与锌离子的络合常数不同，会形成不同形貌的zn-青霉胺纳米螯合剂。在一些实施方式中，调节ph值至7.3～7.7。研究表明，该条件能够制成纳米纤维状的zn-青霉胺纳米螯合剂。
13、持续搅拌反应的时间为2～14h。在一些实施方式中，持续搅拌反应的时间为11～13h。
14、在一些实施方式中，持续搅拌反应后进行固液分离。具体地，固液分离方式为离心分离。更为具体地，离心分离的转速为5000～10000rpm，离心时间为5～15min；优选的，离心的转速为9900～10000rpm，离心时间为9～11min。
15、具体地，固液分离后进行洗涤。一般洗涤的次数为2～3次。
16、第三方面，一种药物组合物，包括活性成分和药用辅料，所述活性成分为本专利技术第一方面所述的zn-青霉胺纳米螯合剂或本专利技术第二方法所述的制备方法获得的zn-青霉胺纳米螯合剂。
17、在一些实施方式中，所述药用辅料为水、生理盐水、缓冲溶液、免疫佐剂、乳化剂、悬浮剂、填充剂、崩解剂或防腐剂等。
18、在一些实施方式中，所述药物组合物的施用方式为皮下注射或静脉注射等。
19、第四方面，一种本专利技术第一方面所述的zn-青霉胺纳米螯合剂或本专利技术第二方法所述的制备方法获得的zn-青霉胺纳米螯合剂或本专利技术第三方面所述的药物组合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
20、zn-青霉胺的表面正电荷有利于乳腺癌细胞(4t1)的内化和在线粒体处的积累。在线粒体处，zn-青霉胺与铜结合，导致zn2+的释放，干扰线粒体功能，引发4t1细胞凋亡。其次，释放的zn2+刺激cgas-sting信号通路，诱导干扰素-β(ifn-β)的释放，进一步促进dcs成熟，增强免疫应答。另外，铜的缺失和zn2+激增阻碍了4t1细胞的oxphos和糖酵解代谢。
21、在一些实施方式中，所述抗乳腺癌药物具有抑制氧化磷酸化和糖酵解代谢和/或激活抗肿瘤免疫反应的作用。
22、本专利技术的有益效果为：
23、(1)传统的螯合疗法是通过静脉注射螯合剂消耗宿主身体过载本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种Zn-青霉胺纳米螯合剂，其特征是，所述纳米螯合剂是由锌离子和D-青霉胺通过鳌合配位形成非水溶性的纳米材料。
2.如权利要求1所述的Zn-青霉胺纳米螯合剂，其特征是，所述的纳米材料为纳米纤维。
3.一种Zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，其特征是，将D-青霉胺和二价锌盐在溶液中混合均匀，调节pH至中性或碱性，持续搅拌反应后即得Zn-青霉胺纳米螯合剂。
4.如权利要求3所述的Zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，其特征是，D-青霉胺和二价锌盐的摩尔比为1:0.9～1.1。
5.如权利要求3所述的Zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，其特征是，调节pH值至7.3～7.7。
6.如权利要求3所述的Zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，其特征是，持续搅拌反应的时间为11～13h。
7.一种药物组合物，包括活性成分和药用辅料，其特征是，所述活性成分为权利要求1或2所述的Zn-青霉胺纳米螯合剂或权利要求3～6任一所述的制备方法获得的Zn-青霉胺纳米螯合剂。
8.如去哪里要求7所述的药物组合物，其特征是，所述药用辅料为
9.一种权利要求1或2所述的Zn-青霉胺纳米螯合剂或权利要求3～6任一所述的制备方法获得的Zn-青霉胺纳米螯合剂或权利要求7或8所述的药物组合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征是，所述抗乳腺癌药物具有抑制氧化磷酸化和糖酵解代谢和/或激活抗肿瘤免疫反应的作用。
...【技术特征摘要】
1.一种zn-青霉胺纳米螯合剂，其特征是，所述纳米螯合剂是由锌离子和d-青霉胺通过鳌合配位形成非水溶性的纳米材料。
2.如权利要求1所述的zn-青霉胺纳米螯合剂，其特征是，所述的纳米材料为纳米纤维。
3.一种zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，其特征是，将d-青霉胺和二价锌盐在溶液中混合均匀，调节ph至中性或碱性，持续搅拌反应后即得zn-青霉胺纳米螯合剂。
4.如权利要求3所述的zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，其特征是，d-青霉胺和二价锌盐的摩尔比为1:0.9～1.1。
5.如权利要求3所述的zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，其特征是，调节ph值至7.3～7.7。
6.如权利要求3所述的zn-青霉胺纳米螯合剂的制备方法，其特征...
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