【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化合物合成领域，具体地说涉及非奈利酮的制备方法及中间体。
技术介绍
1、非奈利酮(英文名：finerenone)，由拜耳公司开发的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，可用作预防和/或治疗心血管疾病和肾脏疾病例如心力衰竭和糖尿病肾病，化学名为(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺。2021年7月，非奈利酮获得美国fda批准上市，规格为10mg和20mg，分别适用于慢性肾病(3和4期并伴有白蛋白尿)伴2型糖尿病成人患者的治疗。
2、finerenone的结构如下所示：
3、
4、现有技术公开的非奈利酮的制备方法主要包括以下几种：
5、现有技术cn101641352a公开了合成非奈利酮的路线1，该路线以2-甲氧基-4-氰基苯甲醛为原料，其与2-氰基乙基-3-氧代丁酸酯进行缩合反应得到中间体式3化合物，式3化合物再与4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮(式9化合物)进行缩合反应得到中间体式4化合物，式4化合物经原甲酸三乙酯乙基化制得中间体式5化合物，式5化合物进行水解和氨化得中间体式7化合物，式7化合物经手性拆分得到非奈利酮，该路线的反应式如下：
6、
7、
8、路线1的工艺主要存在如下几方面问题：①2-氰基乙基-3-氧代丁酸酯来源少，价格昂贵；②反应路线较长，③酯基需要先水解成羧酸后，再进行活化氨化，水解需强碱存在下进行，反应后需要用酸调节至酸性，含羧酸的式6
9、含脱羧副产物的式6化合物粗品直接进行胺化，得到的非奈利酮含有较高含量的该脱羧副产物，需要进一步纯化(参见图1)。④拆分步骤的收率低于45％，导致总收率不高，且该路线先得到非奈利酮消旋体后才进行拆分，拆分步骤损失大，造成生产成本较高，不适合工业化大生产。
10、现有技术cn116496273a公开了合成非奈利酮的路线2，该路线以2-甲氧基-4-氰基苯甲醛为原料，其与乙酰乙酸烯丙酯进行缩合反应得到中间体式3化合物，式3化合物与4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮(式9化合物)进行缩合反应得到中间体式4化合物，式4化合物经原甲酸三乙酯乙基化制得中间体式5化合物，式5化合物经手性拆分得到手性中间体式6化合物，式6化合物进行水解与氨化得到非奈利酮。
11、
12、路线2中，先对非奈利酮中间体式5化合物进行手性拆分，再经水解和氨化得到非奈利酮原料药，虽然该路线得到的中间体式6化合物的纯度比较理想，但仍存在与上面的路线类似的问题：①反应路线长，且拆分步骤收率低于40％，总收率不高；②式6化合物水解过程中存在脱羧副产物，含脱羧副产物的式6化合物粗品直接进行胺化，得到的非奈利酮含有较高含量的该脱羧副产物，需要进一步纯化(参见图2)。另外，该路线氨化过程中需要用到价格昂贵的钯催化剂，导致生产成本高，且存在重金属残留问题。
13、现有技术cn116891471a公开了合成非奈利酮的路线3。该路线以3-溴-4-甲氧基苯甲醛为原料，其与乙酰乙酸甲酯进行缩合反应得到中间体式3化合物，式3化合物再与4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮(式9化合物)进行缩合得到中间体式4化合物，式4化合物经原甲酸三乙酯乙基化制得中间体式5化合物，式5化合物经拆分剂进行手性拆分得到手性中间体式6化合物，式6化合物经氰化、水解、氨化得到非奈利酮原料药。
14、
15、
16、虽然路线3得到的中间体的纯度和拆分收率均比较理想，但仍存在与上面的路线类似的问题：①反应路线太长，导致路线总收率不高；②式7化合物水解过程中存在脱羧副产物，含脱羧副产物的式7化合物粗品直接进行胺化，得到的非奈利酮含有较高含量的该脱羧副产物，需要进一步纯化(参见图3)。另外，该路线需要通过亚铁氰化钾催化剂才能得到羧酸，再酰胺化，亚铁氰化钾催化剂昂贵，导致商业化生产成本高。
17、现有技术cn115340539a公开了一种制备非奈利酮及其中间体的方法路线4，该路线以2-甲氧基-4-氰基苯甲醛为原料，其与乙酰乙酸苄基酯进行缩合反应得到中间体式2化合物，式2化合物与4-氨基-5-甲基吡啶-2(1h)-酮进行缩合反应得到中间体式3化合物，式3化合物经原甲酸三乙酯乙基化制得中间体式ii化合物，式ii化合物经手性拆分得到手性中间体式i化合物，式i化合物脱苄基形成含羧酸的化合物i-1，再进行氨化得到非奈利酮。
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19、虽然路线4得到的中间体的纯度和拆分收率均比较理想，尤其是式ii化合物的拆分效果很好，但仍存在与原研工艺类似的问题：①但反应路线比较长；②含羧酸的化合物i-1会形成脱羧副产物。含脱羧副产物的式i-1化合物粗品直接进行胺化，得到的非奈利酮含有较高含量的该脱羧副产物，需要进一步纯化(参见图4)。
20、对工业放大来说，明显的脱羧副产物对后续处理带来很大经济和时间成本。因此，亟需建立一种原料易得、收率高、产品纯度高且易于纯化的非奈利酮的制备方法。
技术实现思路
1、为解决现有技术中非奈利酮的制备方法存在的问题，本专利技术提供的目的在于提供一种新的非奈利酮的制备方法，该制备方法路线短，且无脱羧产物，最终产品纯度高，易于纯化。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种非奈利酮的制备方法，包括以下步骤：
3、(a)式6化合物与活化剂反应至化合物6完全转化为活性中间体；
4、(b)向步骤(a)的反应液中，加入胺化剂，所述活性中间体与所述胺化剂反应，生成非奈利酮，
5、反应式如下：
6、
7、所述活化剂选自二氯二苯甲烷，亚硫酰氯(socl2)，草酰氯((cocl)2)，三聚氰氯(tct)，氯磷酰(pocl3)，三氯化磷(pcl3)，五氯化磷(pcl5)，或其组合，
8、所述胺化剂选自氨气、氨水、含氨气的有机溶液或六甲基二硅氮烷。
9、在另一优选例中，步骤(a)中式6化合物与活化剂的反应是在路易斯酸存在下进行的。在另一优选例中，所述路易斯酸选自bicl2、ticl4、sncl2，alcl3，cucl2，mncl2，cui，cubr或其组合。在另一更优选例中，所述路易斯酸选自sncl2或bicl2。
10、在另一优选例中，步骤(b)中所述活性中间体与所述胺化剂反应是在碱存在下进行的。在另一优选例中，所述碱选自三乙胺，n,n-二异丙基乙胺，吡啶，n-甲基吗啉，或其组合。在另一更优选例中，所述碱选自n,n-二异丙基乙胺。
11、在另一更优选例中，所述活化剂选自二氯二苯甲烷。
12、在另一更优选例中，所述胺化剂选自氨气、氨水或含氨气的有机溶液。
13、在另一更优选例中，所述胺化剂选自氨气。
14、在另一优选例中，步骤(a)和(b)中，反应所用溶剂选自二氯乙烷、1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，式6化合物与活化剂的反应是在路易斯酸存在下进行的，所述路易斯酸选自BiCl2、TiCl4、SnCl2，AlCl3，CuCl2，MnCl2，CuI，CuBr或其组合，和/或
3.根据权利要求2所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述活化剂选自二氯二苯甲烷，和/或
4.根据权利要求1或2所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述式6化合物的制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述式5化合物的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述式4化合物的制备方法包括以下步骤：
7.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
8.一种式4化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
9.一种式5化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
<...【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，式6化合物与活化剂的反应是在路易斯酸存在下进行的，所述路易斯酸选自bicl2、ticl4、sncl2，alcl3，cucl2，mncl2，cui，cubr或其组合，和/或
3.根据权利要求2所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述活化剂选自二氯二苯甲烷，和/或
4.根据权利要求1或2所述的非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述式6化合物的制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：褚定军，褚礼健，谢晓强，许挺俊，蒋宇俊，
申请(专利权)人：奥锐特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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