【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，具体涉及杜鹃素及其衍生物在制备铁死亡抑制剂中的应用。
技术介绍
1、心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病之一。血管内皮细胞对于心血管功能的维持和调节具有重要作用，血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心力衰竭、糖尿病和慢性肾衰竭等疾病的发生发展密切相关。
2、铁死亡是一种铁依赖性的由脂质过氧化引起的程序性细胞死亡方式，与凋亡、细胞程序性坏死、焦亡等存在明显差异，其典型形态特征为线粒体双层膜密度增高、体积缩小、嵴减少。近期研究发现，血管内皮细胞铁死亡可导致以no释放减少、促炎因子释放增加、血管通透性升高、血管收缩和血管生成异常等为特征的血管内皮功能障碍。并且，抑制血管内皮细胞铁死亡可显著改善血管内皮功能障碍，现已证实铁死亡抑制剂对动脉粥样硬化、糖尿病、心力衰竭等多种心血管疾病具有治疗和缓解作用，因此，铁死亡抑制剂被认为是治疗相关疾病的潜在药物。
3、目前，铁死亡抑制剂主要包含抗氧化剂、铁螯合剂、酯酰辅酶a合成酶长链家族成员4抑制剂、脂氧合酶抑制剂等，但存在生物利用度不佳、毒性较高等不足。因此，新型铁死亡抑制剂的研究开发，已是当前迫切需要。
4、以天然活性成分作为先导化合物进行结构优化是新药研发的重要途径之一。杜鹃素是来源于兴安杜鹃的一种二氢黄酮类化合物，而杜鹃素对血管内皮细胞铁死亡的抑制作用未见报道。
技术实现思路
1、本专利技术提供杜鹃素及其衍生物的新用途，提供杜鹃素及其衍生物在制备铁死亡抑制剂中的
2、为实现上述目的，本专利技术的具体技术方案如下。
3、本专利技术的目的在于提供一种杜鹃素衍生物，所述杜鹃素衍生物具有如通式(i)所示的结构：
4、
5、其中，r1选自中的任意一种；
6、r2选自中的任意一种；n为1～8的整数。
7、本专利技术前期研究发现，杜鹃素通过调控gsk-3β/nrf2(铁死亡的重要调节因子)轴对氧化应激诱导损伤的血管内皮细胞发挥保护作用。本专利技术发现杜鹃素对erastin和rsl3分别诱导的血管内皮细胞铁死亡具有抑制作用。分子对接模拟显示，杜鹃素存在于gsk-3β的atp结合位点中时，如式(ii)中的r′处存在一个未占据的空腔，可用于该类化合物的结构优化。因此，以杜鹃素为先导化合物，gsk-3β为靶标，通过计算机辅助药物设计方法，通过改变式(ii)r′上取代基的位置(邻位、间位和对位)；取代基的种类(n-甲基哌嗪基、二甲氨基、吡咯基、哌啶基、吗啉基和苯基)；与母核连接的碳原子数(2个或3个)，设计出了一系列新型杜鹃素衍生物，以增强该类化合物与gsk-3β的结合能力，最终增强其铁死亡抑制活性。且构效关系显示：邻位和对位的基团取代可增强血管内皮细胞铁死亡的抑制活性，可增强活性的取代基种类：苯环、二甲氨基、哌啶基、吡咯基。
8、
9、本专利技术的一些技术方案中，所述杜鹃素衍生物的结构为如下化合物之一：
10、
11、
12、本专利技术的另一个目的是提供所述的杜鹃素衍生物的制备方法，包括：中间体3、中间体4、硼酸、l-脯氨酸和氧化镁加入甘油中，混匀后升温至115℃进行反应，反应结束后得到反应产物，所述反应产物经分离纯化后得到杜鹃素衍生物；
13、所述中间体3的结构式如下所述：
14、
15、所述中间体4的结构通式如下所述：
16、
17、其中，r3选自中的任意一种；
18、r4选自中的任意一种；n为2或3。
19、本专利技术一些实施方案中，所述中间体3、中间体4、硼酸、l-脯氨酸和氧化镁溶液的摩尔比为0.5-1.5:3.5-4.5:2.5-3.5:0.5-1.5:1.5-2.5；所述甘油的体积为0.5-1.5ml。
20、本专利技术一些实施方案中，反应时间为3-7h。
21、本专利技术一些实施方案中，分离纯化包括：使用乙醇溶解所述反应产物，之后加入硅胶拌样，之后经减压旋干、硅胶柱色谱，之后用洗脱剂洗脱，得到液体，所述液体经减压旋干后获得固体粉末，即得到杜鹃素衍生物。
22、本专利技术的另一个目的是提供杜鹃素或杜鹃素结构类似物在制备血管内皮细胞铁死亡抑制剂中的应用，所述杜鹃素的结构类似物包括：所述的杜鹃素衍生物和所述杜鹃素衍生物的立体异构体。
23、本专利技术的另一个目的是杜鹃素或杜鹃素结构类似物在制备预防或治疗铁死亡相关心血管疾病的药物中的应用，所述杜鹃素结构类似物包括：所述的杜鹃素衍生物和所述杜鹃素衍生物的立体异构体。
24、本专利技术一些实施方案中，所述铁死亡相关心血管疾病包括：动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心力衰竭、糖尿病和慢性肾衰竭。
25、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
26、本专利技术设计并合成了一类新型的二氢黄酮类杜鹃素衍生物，能够对铁死亡产生较好的抑制作用，为以铁死亡为靶点的血管内皮功能障碍相关心血管疾病的治疗提供了理论依据，其具有良好的药用潜力，能够作为制备铁死亡抑制剂的主要活性成分；同时，本专利技术提供的新化合物的制备方法简便，便于操作和控制，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，类药性显著，具有广阔的市场前景。
27、本专利技术申请人前期研究工作发现，杜鹃素不仅可通过调控铁死亡的重要调节因子nrf2，对氧化应激诱导损伤的血管内皮细胞发挥保护作用，还对erastin和rsl3分别诱导的血管内皮细胞铁死亡具有抑制作用。因此，以杜鹃素作为先导化合物进行化学结构修饰，对开发新的具有较高抑制活性且能够作为治疗与血管内皮功能障碍相关心血管疾病的铁死亡抑制剂具有重要的研究意义。
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1.一种杜鹃素衍生物，所述杜鹃素衍生物具有如通式(I)所示的结构：
2.根据权利要求2所述的杜鹃素衍生物，其特征在于，所述杜鹃素衍生物为如下化合物中的任意一种：
3.根据权利要求2所述的杜鹃素衍生物的制备方法，其特征在于，包括：中间体3、中间体4、硼酸、L-脯氨酸和氧化镁加入甘油中，混匀后升温至105-115℃进行反应，反应结束后得到反应产物，所述反应产物经分离纯化后得到杜鹃素衍生物；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体3、中间体4、硼酸、L-脯氨酸和氧化镁的摩尔比为0.5-1.5:3.5-4.5:2.5-3.5:0.5-1.5:1.5-2.5；所述甘油的体积为0.5-1.5mL。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应时间为3-7h。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，分离纯化包括：使用乙醇溶解所述反应产物，之后加入硅胶拌样，之后经减压旋干、硅胶柱色谱，之后用洗脱剂洗脱，得到液体，所述液体经减压旋干后获得固体粉末，即所述杜鹃素衍生物。
7.杜鹃素或杜鹃素结构类似物在制
8.杜鹃素或杜鹃素结构类似物在制备预防或治疗铁死亡相关心血管疾病的药物中的应用，其特征在于，所述杜鹃素结构类似物包括权利要求1所述的杜鹃素衍生物和所述杜鹃素衍生物的立体异构体。
9.根据权利要求8所述的应用，所述铁死亡相关心血管疾病包括：动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心力衰竭、糖尿病和慢性肾衰竭。
...【技术特征摘要】
1.一种杜鹃素衍生物，所述杜鹃素衍生物具有如通式(i)所示的结构：
2.根据权利要求2所述的杜鹃素衍生物，其特征在于，所述杜鹃素衍生物为如下化合物中的任意一种：
3.根据权利要求2所述的杜鹃素衍生物的制备方法，其特征在于，包括：中间体3、中间体4、硼酸、l-脯氨酸和氧化镁加入甘油中，混匀后升温至105-115℃进行反应，反应结束后得到反应产物，所述反应产物经分离纯化后得到杜鹃素衍生物；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述中间体3、中间体4、硼酸、l-脯氨酸和氧化镁的摩尔比为0.5-1.5:3.5-4.5:2.5-3.5:0.5-1.5:1.5-2.5；所述甘油的体积为0.5-1.5ml。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应时间为3-7h。
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【专利技术属性】
技术研发人员：梁泰刚，闫超群，李青山，曹莉，钱爱云，王丽伟，裴敏凡，王祯鲂，陆奕萍，李凡，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：
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