【技术实现步骤摘要】
本公开大体上涉及激酶抑制剂、使用其的治疗方法和制造。
技术介绍
1、尽管发炎是一种响应诸如病原体侵袭和组织损害的有害刺激的保护性机制，但慢性发炎是许多人类疾病(诸如神经退化、类风湿性关节炎、自身免疫疾病和炎性疾病，以及癌症)的重要潜在因素。同样，细胞死亡路径的活化(诸如坏死和细胞凋亡，它们可用于消除受感染或受损细胞)也是人类疾病(包括急性和慢性神经退化性疾病)的重要潜在机制。
2、受体相互作用蛋白激酶1为发炎、细胞凋亡和坏死性凋亡的关键调节物。受体相互作用蛋白激酶1在调节由活化b细胞的核因子κ轻链增强子(nf-κb)介导的炎性反应中具有重要作用。最近的研究已显示其激酶活性控制坏死性凋亡(一种坏死性细胞死亡形式)，传统上认为坏死性凋亡是被动的且不受调控的，且特征在于独特形态。另外，受体相互作用蛋白激酶1为促细胞凋亡复合物的一部分，指示其在调节细胞凋亡中的活性。
3、受体相互作用蛋白激酶1经受复杂且错综的调节机制，包括泛素化、去泛素化和磷酸化。这些调节事件共同决定细胞存活并活化发炎反应抑或经由细胞凋亡或坏死性凋亡而死亡。受体相互作用蛋白激酶1信号传导失调会导致过度发炎或细胞死亡，且相反，研究已显示，抑制受体相互作用蛋白激酶1的可为涉及发炎或细胞死亡的疾病的有效疗法。
4、详述
5、本专利技术提供可用作受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂的化合物。本公开还提供组合物(包括药物组合物)、包括所述化合物的药盒和使用(或施用)和制造所述化合物的方法。本公开还提供用于治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导的
6、在某些实施方案中，提供式i化合物。在某些实施方案中，提供式iic化合物。在某些实施方案中，提供式iie化合物。在某些实施方案中，提供式iif化合物。在某些实施方案中，提供式v化合物。在某些实施方案中，提供式va化合物。在某些实施方案中，提供式vi化合物。在某些实施方案中，提供如同表1的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些实施方案中，提供如同表2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些实施方案中，提供如同表3的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些实施方案中，提供如同表4的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。
7、本文提供包含化合物(包括任何本文所述的式的那些)和赋形剂的药物组合物。
8、本文提供用于药物的化合物和组合物。在某些实施方案中，所述化合物和组合物用于治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或病症。
9、本文提供一种治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或药物组合物。
10、在某些实施方案中，所述疾病或病症为炎性肠病、克罗恩氏病(crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、异位性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、sojia、系统性红斑狼疮、肖格伦氏综合征(sjogren’ssyndrome)、系统性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自体免疫性肝炎、自体免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫性itp、移植排斥反应、实体器官的局部缺血再灌注损伤、败血症、全身性发炎反应综合征、脑血管意外、心肌梗塞、亨廷顿氏病(huntington’sdisease)、阿兹海默氏病(alzheimer’s disease)、帕金森氏病(parkinson’sdisease)、变应性疾病、哮喘、异位性皮炎、多发性硬化症、i型糖尿病、韦格纳氏肉芽肿病(wegener’s granulomatosis)、肺类肉瘤病、贝歇氏病介白素-1转化酶相关发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关周期综合征或牙周炎。在某些实施方案中，所述疾病或病症为创伤、局部缺血、中风、心肌梗塞、感染、溶酶体贮积症、高歇氏病(gaucher’s disease)、克拉伯病(krabbe disease)、尼曼-匹克病(niemann-pick disease)、败血症、帕金森氏病、阿兹海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化(als/葛雷克氏病)、亨廷顿氏病、hiv相关性痴呆、视网膜退化疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎或炎性肠病。在某些实施方案中，所述疾病或病症为阿兹海默氏病、als、弗里德希氏共济失调(friedreich’s ataxia)、亨廷顿氏病、路易体病(lewy body disease)、帕金森氏病或脊髓性肌萎缩。在某些实施方案中，所述疾病或病症为脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、阿兹海默氏病、als、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、糖尿病性神经病变、多聚谷氨酰胺(polyq)病、中风、法尔病(fahr disease)、门克氏病(menke’s disease)、威尔逊氏病(wilson’s disease)、大脑缺血或朊病毒病症。
11、1.定义
12、以下描述阐述本专利技术技术的例示性实施方案。然而，应认识到，此描述不欲作为对本公开的范围的限制，而是提供此描述以作为例示性实施方案的描述。
13、如本说明书中所使用，以下字语、词组和符号一般意欲具有如在下文中所阐述的含义，但使用其的上下文另有说明的情况除外。
14、不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。举例来说，-c(o)nh2经由碳原子连接。在化学基团的前端或末端的短划线为出于方便的目的；可将化学基团绘示为具有或不具有一个或多个短划线，而不会失去其普通含义。穿过结构中的线所画的波浪线指示基团的连接点。除非化学或结构上需要，否则化学基团所书写或命名的次序不指示或暗示方向性或立体化学。
15、前缀“cu-v”表明以下基团具有u至v个碳原子。举例来说，“c1-6烷基”表明所述烷基具有1至6个碳原子。
16、本文中提及“约”某一值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，提及术语“约x”包括对“x”的描述。此外，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”包括多个提及物。因此，例如提及“所述化合物”包括多种此类化合物且提及“所述测定”包括提及一个或多个测定和本领域技术人员已知的其等效物。
17、“烷基”是指无支链或具支链饱和烃链。如本文中所用，烷基具有1至20个碳原子(即c1-20烷基)、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式V化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中当所述部分为q为0或R10为卤基或烷基，且当L不存在时，则环A为3元、4元或5元单环。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述式V化合物由式Va表示：
4.一种式VI化合物：
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为甲基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y2为O。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y2为其中n为1、2、3或4；
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为氢或氟。
9.一种药物组合物，其包含来自任何前述权利要求的化合物和赋形剂。
10.一种治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物。
【技术特征摘要】
1.一种式v化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中当所述部分为q为0或r10为卤基或烷基，且当l不存在时，则环a为3元、4元或5元单环。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述式v化合物由式va表示：
4.一种式vi化合物：
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为甲基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y2为o。
...【专利技术属性】
技术研发人员：A·A·埃斯特拉达，J·A·冯，B·福克斯，C·P·莱斯利，J·P·莱西卡托斯，A·波兹南，Z·K·斯威尼，J·德比森特菲达尔戈，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：
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