一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺制造技术

技术编号:4344111 阅读:689 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺,属化工产品合成工艺领域。它是以2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料,经加成,开环,环合,再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原,甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护,成盐制得盐酸吉西他滨。其优点在于采用了TBDPSCl来保护其中的一个羟基,提高中间体双苯甲酰基的稳定性,有利于产品的分离提纯。解决了现有已知的盐酸吉西他滨生产工艺中,由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定,在碱性条件下极易脱保护,影响产品质量及收率的问题。该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺总收率为17.9%,纯度在99.8%以上,特别适用于工业化生产盐酸吉西他滨。

【技术实现步骤摘要】

:本专利技术涉及一种已知化合物的合成工艺,特别涉及一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺
技术介绍
:盐酸吉西他滨是已知化合物。其化学名称为2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷盐酸盐,英文名为gemcitabine hydrochloride。盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物,主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞,即S期细胞,在一定条件下,可以阻止G1期向S期的进展;在临床应用时可单独使用,也可合并其他药物治疗使用。目前生产盐酸吉西他滨的主要工艺为:-->但上述已知的工艺中,由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定,在碱性条件下极易脱保护,影响产品质量及收率,是上述工艺的重要缺陷。
技术实现思路
:本专利技术的目的在于,提供一种能合成一种更稳定的羟基保护物中间体,适用于工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺。本专利技术是通过如下技术方案来实现上述目的的。本专利技术的设计思路是采用2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料,经加成,开环,环合,再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原,甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护,成盐制得盐酸吉西他滨,其工艺步骤为:-->(1)3-(2,2-二乙基-1,3-二氧环戊基)-2,2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备:以2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料,与活化锌粉及二氟溴乙酸乙酯控温56~58℃反应,生成1α/β。通过层析纯化可得1α。(2)2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备:将1α溶于乙腈中,加入三氟乙酸的条件下,保温反应(60~80℃)可生成2α。(3)5-硅保护基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备:将2α溶于乙酸乙酯中,加入具有硅基官能团的保护基(如:TBDPSCl、TBDMSCl、TMSCl等)在吡啶及二甲氨基吡啶存在的条件下反应生成3α。(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备:将3α溶于乙酸乙酯中,在吡啶及二甲氨基吡啶存在的条件下,控温0~5℃之间滴加苯加酰氯,可得4α。(5)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备:将4α溶于MTBE中,在冰浴条件下滴加红铝可得5α/β。(6)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制备:5α/β在二氯甲烷及三乙胺环境中,控温-10~-5℃滴加甲磺酰氯可得6α/β。(7)5′-叔丁基二苯基-3′-苯甲酰基-2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷(7α/β)的制备:胞嘧啶、六甲基二硅胺烷及硫酸铵加热反应至清后,减压浓缩析出固体;向固体加入甲苯,三甲硅基三氟甲磺酸酯加热使固体溶解,加入6α/β,控温80~85℃反应。(8)5′-叔丁基二苯基-2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷(8α/β)的制备:7α/β溶于甲醇中,加入碳酸氢钠,再加入三氟乙醇(或其它含氟的醇类),-->50~65℃保温反应。(9)2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷盐酸盐(9β)的制备:将8α/β溶于四氢呋喃,加入四丁基氟化氨、醋酸,室温下搅拌1小时,减压蒸除溶剂,得油状物。向油状物加入1mol/L盐酸,搅拌0.5小时,加入二氯甲烷提取两次,水相过滤,滤液减压浓缩至干,加入异丙醇/水(9∶1),搅拌析晶,晶体过滤,烘干得9β。以化学结构式描述专利技术的生产路线如下:本专利技术与现有技术相比的有益效果在于:该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺采用2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料,经加成,开环,环合,再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。由于采用了TBDPSCl来保护其中的一个羟基,提高了中间体双苯甲酰基的稳定性,有利于产品的分离提纯。解决了现有的盐酸吉西他滨生产工艺中,由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定,在碱-->性条件下极易脱保护,影响产品质量及收率的问题。该合成工艺的总收率为17.9%,纯度在99.8%以上,产品质量容易保证,特别适用于工业化生产盐酸吉西他滨。具体实施方式该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺是以2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料,经过加成,开环,环合,再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原,甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护,成盐制得盐酸吉西他滨。其各步工艺的具体制备步骤如下:(1)3-(2,2-二乙基-1,3-二氧环戊基)-2,2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备:氮气保护下向反应瓶中投入活化锌粉(126g,1.94mol),THF(220ml)搅拌10分钟。控温56~58℃滴加2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛(180g,1.13mol),二氟溴乙酸乙酯(300g,1.48mol)及THF(1000ml)混合均匀的溶液,加毕保温20分钟。降温,当温度低于5℃时,滴入氯化铵的饱和溶液(500ml),搅拌20分钟抽滤,滤饼用乙酸乙酯(200ml)洗涤。合并洗液与滤液,静置分液。有机相分别用饱和碳酸氢钠(500ml)、饱和盐水(300ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,得油状物1α/β(290g,90%,1α/β=4)。柱色谱纯化:200-300目硅胶1600g,洗脱剂:乙酸乙酯-二氯甲烷-正己烷(1.5/9/10)洗脱,将1α组分浓缩干,得油状物1α(220g,95%)。(2)2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备:-->将1a(50g,0.177mol)溶于乙腈(200ml),加入三氟乙酸(4.85g,42.53mmol),78℃保温反应4小时,常压将乙腈蒸出,再加入200甲苯升温至110℃常压蒸馏至不出馏,再减压蒸除溶剂,得油状物2α(28.9g,97%)。(3)5-叔丁基二苯基硅烷-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备:氮气保护将2α(30g,0.178mol)溶于乙酸乙酯(50ml)后,依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(53.9g,0.196mol)、4-二甲氨基吡啶(0.22g,1.79mmol)、吡啶(28.25g,0.357mol),50℃保温反应6小时,加入石油醚150ml,冰水浴降至0℃,过滤,滤液50℃减压浓缩至干,得油状物3α(65.3g,90%)。(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备:将3α(60g,0.148mol)和乙酸乙酯(300ml)氮气保护下在1000ml烧瓶中混合均匀,加入吡啶(23.3g,0.295mol)、4-二甲氨基吡啶(0.54g,4.42mmol),冰水浴降温至0℃,缓慢滴加苯甲酰氯(22.79g,0.162mol),并控制温度在0~5℃之间,滴完后升至室温,2小时后反应结束,加入300ml石油醚,过滤,滤液减压浓缩至干,得到油状物4α(61.8g,82%)。(5)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备:氮气保护下将4α(100g,196mmol)、MTBE(350ml)置反应瓶中,冷却至-5℃。控温0~-5℃滴加红铝(60ml,207mmol),本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺,其特征在于:以2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料,经加成,开环,环合,再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体;中间体经还原,甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护,成盐制得盐酸吉西他滨;其化学结构描述的工艺路线为: ***。

【技术特征摘要】
1、一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺,其特征在于:以2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料,经加成,开环,环合,再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体;中间体经还原,甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护,成盐制得盐酸吉西他滨;其化学结构描述的工艺路线为:2、根据权利要求1所述的一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺,其特征在于:(1)3-(2,2-二乙基-1,3-二氧环戊基)-2,2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备:以2,3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料,THF作溶剂与活化锌粉及二氟溴乙酸乙酯控温56~58℃反应得1α/β,经过柱纯化可得1α;(2)2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备:-->将1α溶于乙腈,在三氟乙酸存在条件下,78℃保温反应4小时,常压将乙腈蒸出,再加入200甲苯升温至110℃常压蒸馏至不出馏,再减压蒸除溶剂,得油状物2α;(3)5-叔丁基二苯基硅烷-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备:将2α溶于乙酸乙酯,加入叔丁基二苯基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶、吡啶,50℃保温反应6小时,加入石油醚,降温至0℃,过滤,滤液50℃减压浓缩至干,得油状物3α;(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备:将3α溶于乙酸乙酯,加入吡啶、4-二甲氨基吡啶,降温至0℃,缓慢滴加苯甲酰氯,并控制温度在0~5℃之间,滴完后升至室温,2小时后反应结束,加入300ml石油醚,过滤,滤液减压浓缩至干,得到油状物4α;(5)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备:将4α溶于MTBE中,控温0~-5℃滴加红铝,反应毕加入三氟乙醇搅拌再加入酒石酸钠溶液,搅拌、静置后弃去水层,有机层用饱和食盐水洗涤,有机层浓缩至干,得油状物5α/β;(6)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制备:将5α/β溶于二氯甲烷及三乙胺中,控温-10~-5℃滴加甲磺酰氯反应,加毕搅拌10分钟,加入饱和...

【专利技术属性】
技术研发人员:蔡东伟陈玉龙文兆峰
申请(专利权)人:美中能特医药化学科技荆州有限公司
类型:发明
国别省市:42[中国|湖北]

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