本发明专利技术涉及一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺，属化工产品合成工艺领域。它是以２，３－氧－异亚戊基－Ｄ－甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用ＴＢＤＰＳＣｌ及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨。其优点在于采用了ＴＢＤＰＳＣｌ来保护其中的一个羟基，提高中间体双苯甲酰基的稳定性，有利于产品的分离提纯。解决了现有已知的盐酸吉西他滨生产工艺中，由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定，在碱性条件下极易脱保护，影响产品质量及收率的问题。该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺总收率为１７．９％，纯度在９９．８％以上，特别适用于工业化生产盐酸吉西他滨。
【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及一种已知化合物的合成工艺，特别涉及一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺。
技术介绍
：盐酸吉西他滨是已知化合物。其化学名称为2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐，英文名为gemcitabine hydrochloride。盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；在临床应用时可单独使用，也可合并其他药物治疗使用。目前生产盐酸吉西他滨的主要工艺为：-->但上述已知的工艺中，由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定，在碱性条件下极易脱保护，影响产品质量及收率，是上述工艺的重要缺陷。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于，提供一种能合成一种更稳定的羟基保护物中间体，适用于工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺。本专利技术是通过如下技术方案来实现上述目的的。本专利技术的设计思路是采用2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨，其工艺步骤为：-->(1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊基)-2，2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备：以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，与活化锌粉及二氟溴乙酸乙酯控温56～58℃反应，生成1α/β。通过层析纯化可得1α。(2)2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备：将1α溶于乙腈中，加入三氟乙酸的条件下，保温反应(60～80℃)可生成2α。(3)5-硅保护基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备：将2α溶于乙酸乙酯中，加入具有硅基官能团的保护基(如：TBDPSCl、TBDMSCl、TMSCl等)在吡啶及二甲氨基吡啶存在的条件下反应生成3α。(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备：将3α溶于乙酸乙酯中，在吡啶及二甲氨基吡啶存在的条件下，控温0～5℃之间滴加苯加酰氯，可得4α。(5)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备：将4α溶于MTBE中，在冰浴条件下滴加红铝可得5α/β。(6)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制备：5α/β在二氯甲烷及三乙胺环境中，控温-10～-5℃滴加甲磺酰氯可得6α/β。(7)5′-叔丁基二苯基-3′-苯甲酰基-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(7α/β)的制备：胞嘧啶、六甲基二硅胺烷及硫酸铵加热反应至清后，减压浓缩析出固体；向固体加入甲苯，三甲硅基三氟甲磺酸酯加热使固体溶解，加入6α/β，控温80～85℃反应。(8)5′-叔丁基二苯基-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(8α/β)的制备：7α/β溶于甲醇中，加入碳酸氢钠，再加入三氟乙醇(或其它含氟的醇类)，-->50～65℃保温反应。(9)2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐(9β)的制备：将8α/β溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化氨、醋酸，室温下搅拌1小时，减压蒸除溶剂，得油状物。向油状物加入1mol/L盐酸，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷提取两次，水相过滤，滤液减压浓缩至干，加入异丙醇/水(9∶1)，搅拌析晶，晶体过滤，烘干得9β。以化学结构式描述专利技术的生产路线如下：本专利技术与现有技术相比的有益效果在于：该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺采用2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。由于采用了TBDPSCl来保护其中的一个羟基，提高了中间体双苯甲酰基的稳定性，有利于产品的分离提纯。解决了现有的盐酸吉西他滨生产工艺中，由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定，在碱-->性条件下极易脱保护，影响产品质量及收率的问题。该合成工艺的总收率为17.9％，纯度在99.8％以上，产品质量容易保证，特别适用于工业化生产盐酸吉西他滨。具体实施方式该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺是以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经过加成，开环，环合，再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨。其各步工艺的具体制备步骤如下：(1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊基)-2，2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备：氮气保护下向反应瓶中投入活化锌粉(126g，1.94mol)，THF(220ml)搅拌10分钟。控温56～58℃滴加2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛(180g，1.13mol)，二氟溴乙酸乙酯(300g，1.48mol)及THF(1000ml)混合均匀的溶液，加毕保温20分钟。降温，当温度低于5℃时，滴入氯化铵的饱和溶液(500ml)，搅拌20分钟抽滤，滤饼用乙酸乙酯(200ml)洗涤。合并洗液与滤液，静置分液。有机相分别用饱和碳酸氢钠(500ml)、饱和盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得油状物1α/β(290g，90％，1α/β＝4)。柱色谱纯化：200-300目硅胶1600g，洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷-正己烷(1.5/9/10)洗脱，将1α组分浓缩干，得油状物1α(220g，95％)。(2)2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备：-->将1a(50g，0.177mol)溶于乙腈(200ml)，加入三氟乙酸(4.85g，42.53mmol)，78℃保温反应4小时，常压将乙腈蒸出，再加入200甲苯升温至110℃常压蒸馏至不出馏，再减压蒸除溶剂，得油状物2α(28.9g，97％)。(3)5-叔丁基二苯基硅烷-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备：氮气保护将2α(30g，0.178mol)溶于乙酸乙酯(50ml)后，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(53.9g，0.196mol)、4-二甲氨基吡啶(0.22g，1.79mmol)、吡啶(28.25g，0.357mol)，50℃保温反应6小时，加入石油醚150ml，冰水浴降至0℃，过滤，滤液50℃减压浓缩至干，得油状物3α(65.3g，90％)。(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备：将3α(60g，0.148mol)和乙酸乙酯(300ml)氮气保护下在1000ml烧瓶中混合均匀，加入吡啶(23.3g，0.295mol)、4-二甲氨基吡啶(0.54g，4.42mmol)，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加苯甲酰氯(22.79g，0.162mol)，并控制温度在0～5℃之间，滴完后升至室温，2小时后反应结束，加入300ml石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干，得到油状物4α(61.8g，82％)。(5)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备：氮气保护下将4α(100g，196mmol)、MTBE(350ml)置反应瓶中，冷却至-5℃。控温0～-5℃滴加红铝(60ml，207mmol)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺，其特征在于：以２，３－氧－异亚戊基－Ｄ－甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用ＴＢＤＰＳＣｌ及苯甲酰氯保护羟基制得中间体；中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨；其化学结构描述的工艺路线为： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
1、一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺，其特征在于：以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体；中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨；其化学结构描述的工艺路线为：2、根据权利要求1所述的一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺，其特征在于：(1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊基)-2，2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备：以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，THF作溶剂与活化锌粉及二氟溴乙酸乙酯控温56～58℃反应得1α/β，经过柱纯化可得1α；(2)2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备：-->将1α溶于乙腈，在三氟乙酸存在条件下，78℃保温反应4小时，常压将乙腈蒸出，再加入200甲苯升温至110℃常压蒸馏至不出馏，再减压蒸除溶剂，得油状物2α；(3)5-叔丁基二苯基硅烷-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备：将2α溶于乙酸乙酯，加入叔丁基二苯基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶、吡啶，50℃保温反应6小时，加入石油醚，降温至0℃，过滤，滤液50℃减压浓缩至干，得油状物3α；(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备：将3α溶于乙酸乙酯，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶，降温至0℃，缓慢滴加苯甲酰氯，并控制温度在0～5℃之间，滴完后升至室温，2小时后反应结束，加入300ml石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干，得到油状物4α；(5)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备：将4α溶于MTBE中，控温0～-5℃滴加红铝，反应毕加入三氟乙醇搅拌再加入酒石酸钠溶液，搅拌、静置后弃去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，得油状物5α/β；(6)5-叔丁基二苯基-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制备：将5α/β溶于二氯甲烷及三乙胺中，控温-10～-5℃滴加甲磺酰氯反应，加毕搅拌10分钟，加入饱和...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡东伟，陈玉龙，文兆峰，
申请(专利权)人：美中能特医药化学科技荆州有限公司，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]
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