【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体而言，涉及芬地柞酸的制备工艺。
技术介绍
1、外消旋氯哌斯汀本身具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以芬地柞酸产品的市场需求大，前景好，但是现有技术中有关芬地柞酸的工业化制备流程较少，大多还停留于实验室阶段，不利于该产品的发展与普及。
2、申请号为cn201410665501.1的中国专利公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，包括以下步骤：将4-氯二苯甲醇与2-氯乙醇在苯类有机溶剂中进行亲核取代反应，得到中间产物；将所述中间产物与哌啶反应，得到外消旋氯哌斯汀；采用拆分剂对所述外消旋氯哌斯汀在脂肪醇类溶剂中拆分，得到左旋氯哌斯汀；将所述左旋氯哌斯汀与芬地柞酸进行成盐反应，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸；所述拆分剂为l-(-)-二r取代苯甲酰酒石酸，r为烷基、烷氧基、-cl、-f、-br或-h。该专利技术提供的方法通过在脂肪醇类溶剂中以l-(-)-二r取代苯甲酰酒石酸为拆分剂对外消旋氯哌斯汀进行拆分，使得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸具有较高的光学纯度，且具有较高的产品收率。但是该申请中只是提到了与芬地柞酸的成盐反应，并未提及芬地柞酸的合成过程，以及如何实现工业化。
3、申请号为cn201110343661.0的中国专利公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，不
4、综上所述，现有技术中未见有关芬地柞酸的原料配方及制备方法，或者目前仍停留在实验室阶段，对于批量化生产上通常难以实现。因此，如何使芬地柞酸的制备生产实现工业化，并设计形成一条可供企业稳定生产合格芬地柞酸的工艺路线，成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
技术实现思路
1、针对现有的氯哌斯汀芬地柞酸都需要用到芬地柞酸来成盐，但芬地柞酸本身的合成工艺较为少见等问题，本专利技术第一目的在于，提供一种芬地柞酸的原料配方，使用该配方合成得到的芬地柞酸产率较高、副反应较少。
2、本专利技术第二目的在于，提供一种芬地柞酸的制备工艺，该工艺安全环保、经济实用，得到的芬地柞酸纯度高，适于工业化。
3、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
4、s1：配料：以重量份数计，按照如下组分及配比，准备原料：邻苯基苯酚25～35份、无水三氯化铝40～60份、邻苯二甲酸酐20～30份；其中，邻苯基苯酚、邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝之间的重量比为1∶0.57～1.6∶1.14～2.4，优选地，三者之间的重量比为：1∶1.2∶2.2。
5、本步骤中，如图1所示，采用三种主要原料：邻苯基苯酚、邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝合成芬地柞酸，其中，三氯化铝用于引发邻苯基苯酚和邻苯二甲酸酐之间发生傅克酰基化，在酚羟基的对位引发反应生成芬地柞酸产物，通过严格控制三者的配比，能够保证反应转化率最高，使副反应最少，目标产物较多。三氯化铝含量过多则会导致傅克反应的活性位点增多，副反应增加，生成的芬地柞酸产物较少，产率下降。
6、s2：投料反应：向反应釜中加入有机溶剂，投入邻苯基苯酚,搅拌降温至-10～10℃，依次加入无水三氯化铝和邻苯二甲酸酐，在0～10℃下反应3～8h，得到反应物料。在投入邻苯基苯酚和无水三氯化铝期间，向反应釜中通入氮气保护，控制反应釜内体系的水分为0.1％～0.5％。
7、本步骤中，提供了s2投料反应过程中的相关工艺参数，包括时间、温度等。通过控制反应的温度和时间，并通入氮气、控制水分使生成芬地柞酸的反应能够稳定发生；并且选用在0～10℃反应能够有效减少副产物的出现，以及在对应的时长下使反应充分进行，生成较多的目标产物。
8、s3：制粗品：向淬灭釜中加入水，并加入盐酸，控制盐酸与水的重量比为1∶2，盐酸与邻苯基苯酚的重量比为1～3∶1，开启搅拌，保持温度为0～35℃，得到酸水体系；在35～65℃下将上述s2得到的反应物料加入上述酸水体系中淬灭，淬灭结束，采用循环冷却水使淬灭釜温度维持在0～40℃，搅拌30min，离心得到芬地柞酸粗品。
9、本步骤中，提供了s3制粗品阶段的相关工艺参数，包括时间、温度等。在淬灭过程中采用酸水体系，并控制温度和重量配比，可以使三氯化铝遇水淬灭后溶解在酸水中不形成絮状固体，从而达到分离去除的效果，进一步提高粗品分离纯化的生产效率。
10、s4：碱精制：向反应釜中加入水和氢氧化钠，搅拌溶清，控制氢氧化钠与水的重量比为1∶9～11，控制反应釜温度在20～60℃，将上述s3中得到的芬地柞酸粗品加入反应釜中，控制温度在0～60℃搅拌2h溶清，使用盐酸将反应釜体系的ph值调整为8～11，降温至0～25℃离心过滤除去不溶性杂质并回收邻苯基苯酚，得到滤液；控制温度在0～60℃用盐酸将上述滤液的ph值调至2～3，离心得到滤饼；在精制釜中加入水，将上述滤饼加入，控制上述滤饼与水的重量比为1∶5～10，控制温度在20～70℃，用盐酸将精制釜体系的ph值调至2～3，搅拌30min，降温至10～40℃，离心得到湿品。
11、本步骤中，提供了s4碱精制步骤的相关工艺参数，包括温度、时间、ph值等参数。其中，使用氢氧化钠溶解芬地柞酸粗品，提高收率，氢氧化钠的量不足则会导致收率降低，过多则会产生较多的氯化钠，增加处理成本。芬地柞酸粗品溶清后，使用盐酸将反应釜体系的ph值调整为8～11，在此ph条件下，能够使邻苯基苯酚顺利析出，目标产品溶解在水溶液中，从而达到分离除杂的作用，保证产品纯度；得到滤液后用盐酸将滤液的ph值调至2～3，通过进一步降低体系ph，目标产品游离并析出固体，达到分离除杂的效果，并能够保证收率。通过以上纯化工艺，可将芬地柞酸纯度控制在98％以上，主要工序操作集中在过滤除去约5％未反应完的邻苯基苯酚，并使用水进行打浆搅拌除掉约3％未反应完的邻苯二甲酸酐。
12、s5：干燥：将上述s4得到的湿品经鼓风干燥，得到芬地柞酸产品。
13、相对于现有技术，本专利技术的有益效果是：通过控制原料之间的配比，能够使反应稳定发生，控制副反应较少，生成较多的芬地柞酸产品。在碱精制阶段通过调控体系的ph值使分离除杂的效果好，能有效去除未反应的原料、溶剂和副反应产物等，进一步保证了产品的收率和纯度。综上，本申请的技术方案能够稳定生产出纯度较高、可以作为药物合成中间体的芬地柞酸产品，为芬地柞酸的工业化生产提供了一种切实可行的技术方案。
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1.一种制备如下结构式的芬地柞酸的工艺，
2.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，所述S1中，邻苯基苯酚、邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝之间的重量比为1∶0.57～1.6∶1.14～2.4。
3.根据权利要求2所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，邻苯基苯酚、邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝之间的重量比为：1∶1.2∶2.2。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，所述S2中，在投入邻苯基苯酚和无水三氯化铝期间，向反应釜中通入氮气保护，并控制反应釜内体系的水分为0.1％～0.5％。
6.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，所述S3中，控制盐酸与邻苯基苯酚的重量比为1～3∶1。
7.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，所述S4中，控制氢氧化钠与水的重量比为1∶9～11。
【技术特征摘要】
1.一种制备如下结构式的芬地柞酸的工艺，
2.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，所述s1中，邻苯基苯酚、邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝之间的重量比为1∶0.57～1.6∶1.14～2.4。
3.根据权利要求2所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，邻苯基苯酚、邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝之间的重量比为：1∶1.2∶2.2。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种芬地柞酸的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐明，杜林森，邵丹，姚静，张松林，罗峰，陈会，
申请(专利权)人：四川吉龙兴瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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