【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种抗酸剂在治疗乳酸性酸中毒方面的应用。
技术介绍
1、由于各种原因引起血乳酸水平升高而导致的酸中毒称为乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒可发生在各种疾病中，如败血症、失血性休克引起的组织灌注不足、糖尿病、恶性肿瘤、肝肾衰竭、先天性线粒体疾病等，并与预后差和高死亡率相关。乳酸性酸中毒现尚缺乏有效的治疗手段，一旦发生死亡率极高。
2、目前，临床治疗乳酸性酸中毒的方法通常是使用碳酸氢钠注射来中和血氢离子，尽管该方法能够暂时恢复血液ph，然而，乳酸产生的主要来源是激活的免疫细胞、内脏和肌肉组织或恶性肿瘤细胞，从而导致持续和持续的乳酸积累，不能长期大量使用碳酸氢钠来防止碱中毒。因此，碳酸氢钠疗法无法有效中和体内不断生成的乳酸，此外，它还会带来副作用的风险，如碳酸氢盐过量和钠过量。
3、临床研究表明，碳酸氢钠治疗的有效性和安全性的证据非常有限，因为它不能提高生存率或改善器官衰竭，甚至可能潜在地增加死亡率。至今为止，安全有效药物的研究一直是人们关注的焦点。因此，迫切需要开发一种能够有效中和过量乳酸的新型长效剂，以缓解乳酸性酸中毒。
4、相关研究表明，乳酸性酸中毒的发生是由于代谢紊乱导致乳酸生成和乳酸清除率增加，从而导致乳酸积累。例如，脓毒症的发展往往伴随着乳酸酸中毒的发生。脓毒症是一种严重的免疫功能紊乱相关疾病，1/6～1/3的脓毒症患者可能出现死亡，患者乳酸性酸中毒对预测脓毒症死亡率有很高的特异性。
5、研究发现，细胞外氢离子可以激活酸感应离子通道(asics)，从而
6、sae患者死亡率的增加与乳酸水平升高密切相关。在酸敏纳米体系的构建中，各种聚合物材料已经被开发出来。例如，在阳离子材料peg-b-pmnt中，疏水性苄胺基团可以在酸性条件下发生质子化，而两亲性材料如聚乙二醇-聚(甲基丙烯酸甲酯-2-二异丙基甲基丙烯酸乙酯)(peg-pdpa)可以结合多余的氢离子进行药物释放。然而，乳酸性酸中毒是由氢离子和乳酸(乳酸的电离形式)的积累引起的，仅靠氢离子不能全面缓解乳酸性酸中毒。
7、以往对乳酸离子在酸中毒中的作用研究相对较少。临床研究发现，血浆乳酸浓度的降低表明预测死亡结果的降低。细胞外乳酸也能抑制cd4+和cd8+t细胞的运动。在cd4 t辅助细胞中，乳酸钠可以诱导th17亚群的转化。此外，高浓度乳酸离子可以激活mct1/nf-kb/cox-2通路，导致中性粒细胞中pd-l1的上调。有报道称，上调pd-l1可延缓中性粒细胞凋亡。延迟凋亡导致中性粒细胞在肺等器官过度积聚，导致免疫抑制，组织损伤，最终导致死亡。乳酸导致乳酸性酸中毒的机制尚不清楚。此外，目前还没有有效和安全的药物可以同时解决氢离子和乳酸的积累问题，以减轻乳酸酸中毒和相关疾病的不良进展。
8、因此，能否开发出一种长效的抗酸剂以针对性解决过量氢离子中和和减少过量乳酸积累的问题，成为治疗乳酸性酸中毒亟待解决的技术问题。
技术实现思路
1、本专利技术就是为了解决上述技术问题，从而提供一种抗酸剂在治疗乳酸性酸中毒方面的应用。本专利技术的技术目的在于，提供一种长效的抗酸剂得以从过量氢离子中和和减少过量乳酸积累上来实现高效治疗乳酸性酸中毒的问题。
2、为了实现上述技术目的，本专利技术提出了一种基于仿生矿化方法的纳米酸逆转剂，旨在协同实现乳酸氢离子的中和与游离乳酸离子的减少，最终缓解乳酸性酸中毒。本专利技术人发现，将聚乙二醇化聚谷氨酸与钙离子络合后发生矿化形成的聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒，能够作为一种抗酸剂，实现了治疗乳酸性酸中毒的新方法。因此，本专利技术提供了一种聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒在作为抗酸剂方面的新应用。
3、进一步的是，所述应用是将聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒作为抗酸剂用于治疗乳酸性酸中毒。
4、进一步的是，所述应用是作为治疗脓毒性乳酸酸中毒的抗酸剂。
5、进一步的是，所述矿化在碳酸钠的促进下发生矿化。
6、进一步的是，所述抗酸剂的用量为1～2mg/kg。
7、本专利技术提供的上述抗酸剂主要是通过聚乙二醇化的聚谷氨酸和钙离子之间的络合作用，在碳酸盐离子的参与下，产生聚乙二醇化的碳酸钙矿化纳米颗粒(命名为ara)。经实验研究发现，在体内长时间循环过程中，该ara可以捕获组织器官中不断产生的乳酸，并将其转化为稀溶乳酸钙，从而中和氢离子，降低乳酸中游离离子的水平。另外还发现ara可以抑制过量乳酸诱导的人原代中性粒细胞延迟凋亡。在脓毒症诱导的乳酸性酸中毒小鼠模型中，ara治疗小鼠的血乳酸水平维持在正常范围内，炎症因子水平下降，器官中性粒细胞积累显著减少，导致存活率提高约50％，脓毒症脑病明显减弱。此外，ara可以在正常小鼠体内逐渐降解，而不会引起炎症、异常生化标志物或认知行为，表明其具有良好的生物相容性。此外，对猪脓毒性乳酸酸中毒模型进行了大型动物实验，发现ara可迅速降低血乳酸水平，使其保持在正常范围内。同时，血液中的炎症因子水平和器官中的中性粒细胞积累水平均有所下降。综上所述，本专利技术证实了提供的聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒可以作为治疗乳酸性酸中毒的一种新型抗酸剂或是酸逆转剂。
8、专利技术人通过研究发现，过量乳酸可诱导延迟性中性粒细胞凋亡，抑制单羧酸转运体mct1抑制乳酸进入细胞的转运可以减轻这一现象，这提示了乳酸离子积累造成的危害机制。基于这一发现，本专利技术提出了以聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒(ara)作为一种新型抗酸剂的用途，该新型抗酸剂药物可以在低灌注器官的酸性环境中捕获乳酸。ara不仅能中和氢离子，还能形成稀溶乳酸钙，从而降低游离乳酸水平，缓解乳酸酸中毒。因此，本专利技术引入了一类新的酸逆转剂，实现了在乳酸酸中毒治疗中同时中和乳酸和降低乳酸水平的创新策略。
9、本专利技术的有益效果如下：
10、本专利技术提出了一种基于仿生矿化方法的酸逆转剂(ara)，主要通过聚乙二醇化聚谷氨酸和钙离子之间的络合作用，在碳酸盐离子的促进下，最终形成聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒。在体内的长期循环中，这些药物能够捕获乳酸，形成少量可溶的乳酸钙，最终中和氢离子并降低游离乳酸水平。实验证实ara能够抑制乳酸引起的中性粒细胞凋亡延迟。此外，静脉注射ara后脓毒性乳酸酸中毒小鼠血乳酸水平维持正常，炎症因子水平显著降低，器官中性粒细胞蓄积减少，存活率显著提高，脓毒症相关脑病得到缓解。ara在正常小鼠体内可逐渐降解，不引起炎症、生化指标异常、认知障碍，具有良好的生物相容性。此外，我们对猪脓毒性乳酸酸中毒进行了研究，发现静脉注射ara可迅速将血乳酸水平维持在正常范围内，降低炎症因子水平，并显著减本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒在作为抗酸剂方面的应用，其特征在于，所述聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒是聚乙二醇化聚谷氨酸与钙离子络合后发生矿化而形成。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是将聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒作为抗酸剂用于治疗乳酸性酸中毒。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述应用是作为治疗脓毒性乳酸酸中毒的抗酸剂。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述矿化在碳酸钠的促进下发生矿化。
5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述抗酸剂的用量为1～2mg/kg。
【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒在作为抗酸剂方面的应用，其特征在于，所述聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒是聚乙二醇化聚谷氨酸与钙离子络合后发生矿化而形成。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用是将聚乙二醇化碳酸钙矿化纳米颗粒作为抗酸剂用于治疗乳酸性酸中毒。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：崔文国，阮慧瞳，李成，刘起东，费苗苗，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。