【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为parg的抑制剂并且能够用于治疗癌症的磺酰胺和相关化合物。
技术介绍
1、癌症是一种由异常和不受调控的细胞分裂引起的疾病。癌症的特征之一是癌细胞或肿瘤用于增殖优势的细胞应激途径的上调或下调。这些细胞应激途径通常包括但不限于氧化应激、dna损伤应激、dna复制应激、转录应激、缺氧等。
2、adp-核糖，以及生成adp-核糖(聚(adp-核糖)聚合酶或parp)和水解adp-核糖(聚(adp-核糖)糖水解酶或parg)的酶，在调节细胞应激反应方面起关键作用。在细胞中有两种形式的adp-核糖，单(adp-核糖)(mar)和多(adp-核糖)(par)。两种形式的adp-核糖都由17种parp蛋白家族生成，其在细胞中的关键作用是调节细胞应激反应(cohen ms,changp.nat chem biol.2018)。
3、在人类中，parg以单个基因的形式存在，具有3种剪接同种型。这些同种型在细胞核、细胞质和线粒体中发挥作用并位于其中。对于parg最好理解的功能是dna损伤修复。然而，parg还调节基因剪接、转录和表观遗传途径(bock fj,todorova tt,chang p.molcell2015)(le may,litis等人mol cell.2012)(dahl,maturi等人plos one,2014)(guastafierro,catizone等人biochem j 2013)(caiafa,guastafierro等人faseb j2009)、细胞分裂(chang and m
4、已显示对于mar和par水平的调节是对多种癌症的有效治疗。通过使用parp抑制剂来抑制adp-核糖合成可用于治疗多种癌症类型。parg抑制剂通过调节细胞应激反应如dna损伤反应(ddr)和复制应激反应来发挥作用。ddr和复制应激是癌症非常重要的细胞应激反应，因为它们是所有细胞应激反应的结果，因此许多癌症都有它们。由于细胞应激途径的上调和随后的dna复制错误，癌症积累了dna损伤。在癌症中，单链断裂(ssb)是最常见的dna损伤类型，并且parg与parp1一起在单链断裂修复(ssbr)和另一种称为碱基切除修复(ber)的修复机制中发挥重要作用。parp1识别断裂并与其结合，并快速将par合成到自身(自身修饰)和组蛋白。多种dna修复蛋白，包括主调节因子xrcc1，结合并募集到新合成的par，然后修复断裂(mortusewicz,fouquerel等人nucleic acid res.2011)。因此，par的快速增加是一个关键的dna修复信号。由par引发的信号是瞬时的，因为它会被parg快速衰减。如果parg缺失或无功能，则par在癌细胞中迅速积聚并具有毒性，导致细胞死亡。当parp1与par结合或被par自动修饰时，其催化活性降低，因此parg活性有助于激活parp1，并且是保持dna损伤修复信号“开启”的重要调节因子(curtin and szabo mol aspects med.2013)。
5、在多种鼠癌症模型中，通过rna干扰(rnai)去除parg已被证明杀死癌细胞并导致肿瘤消退。parg缺失或耗竭的人和鼠细胞显示出对dna损伤剂的敏感性增加，表明在抑制或耗竭parg时dna损伤相关的应激反应的一般缺陷。其他癌症相关的应激途径也已经显示在parg敲除时是有缺陷的，表明parg是治疗多种癌症类型的有吸引力的靶标。在人类中，parg耗竭在体外杀死肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌和胰腺癌细胞。当parg蛋白表达被敲低时，植入小鼠的这些人类癌症的异种移植模型显示肿瘤消退。总之，这些结果表明parg是治疗多种应激依赖性癌症和细胞应激反应不明显存在的潜在癌症的有效靶标。本专利技术试图提供parg的细胞渗透性抑制剂。
技术实现思路
1、本专利技术涉及一种式i的化合物：
2、
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中组成成员定义如下。
5、本专利技术进一步涉及一种包含式i的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
6、本专利技术进一步涉及一种抑制parg的活性的方法，其包括使式i的化合物或其药学上可接受的盐与parg接触。
7、本专利技术进一步涉及一种治疗需要治疗的患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症的特征在于parg的过表达或活性增加，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。
8、本专利技术进一步涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抑制parg活性的药剂，诸如式i的化合物或其药学上可接受的盐。本公开还提供了本文所述的化合物在制造用于治疗的药物中的用途。本公开还提供了本文所述的用于治疗的化合物。
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1.一种式I的化合物：
2.一种式I的化合物：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是
7.如权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B具有式(a)：
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B具有式(b)：
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B具有式(c)：
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是并且
13.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是并且B具
14.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是并且
15.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是CR1，X2是CR2，并且X3是CR3。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H，R2是H，并且R3是H。
17.如权利要求1至8、10和14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是CR4，X5是CR5，并且X6是CR6。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H，R5是H，并且R6是H。
19.如权利要求1、3至8、10、14和17至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自H、卤代基、NRcRd、ORa、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中R3、R6和R9的所述C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
20.如权利要求1至8、10、14和17至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
21.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环烷基：卤代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NR...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i的化合物：
2.一种式i的化合物：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是
7.如权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a选自
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a选自
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b具有式(a)：
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b具有式(b)：
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b具有式(c)：
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是并且
13.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是并且b具有式(a)：
14.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是并且
15.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1是cr1，x2是cr2，并且x3是cr3。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是h，r2是h，并且r3是h。
17.如权利要求1至8、10和14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4是cr4，x5是cr5，并且x6是cr6。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是h，r5是h，并且r6是h。
19.如权利要求1、3至8、10、14和17至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6选自h、卤代基、nrcrd、ora、c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中r3、r6和r9的所述c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd。
20.如权利要求1至8、10、14和17至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其中所述c6-10芳基、c3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd。
21.如权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环烷基：卤代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd。
22.如权利要求19至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的哌嗪基：卤代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、c3-7环烷基-c1-4烷基、5-10元杂芳基-c1-4烷基、4-10元杂环烷基-c1-4烷基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb和s(o)2nrcrd。
23.如权利要求1至8和11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x7是cr7，x8是cr8，并且x9是cr9。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是h，r8是h，并且r9是h。
25.如权利要求1至9、12至13和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra选自c1-4烷基和c2-6烯基，所述基团任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：cy1、卤代基、c1-4烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1。
26.如权利要求1至9、12至13和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的c1-4烷基：cy1、卤代基、c1-4烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1。
27.如权利要求1至9、12至13和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是c1-4烷基，其任选地被cy1取代。
28.如权利要求1至9、12至13和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是乙基。
29.如权利要求1至9、12至13和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的c2-6烯基：cy1、卤代基、c1-4烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1。
30.如权利要求1至9、12至13和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的c2-6烯基：c(o)rb1、c(o)nrc1rd1和c(o)ora1。
31.如权利要求1至9、12至13和15至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra选自-ch2ch3、
32.如权利要求1至9、12至13、15至16和25至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rb选自h和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：cy1、卤代基、c1-4烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1和s(o)2nrc1rd1。
33.如权利要求1至9、12至13、15至16和25至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·常，凯瑟琳·韦多桑，利萨·J·埃姆斯，
申请(专利权)人：雅瑞斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：
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