【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及基因药物，尤其涉及一种rap2b氨基酸位点作为制备治疗结直肠癌药物的靶标的应用。
技术介绍
1、结直肠癌是一种累积结肠和/或直肠的癌症，发病率随着年龄的增长而增加，在世界癌症发病中排名第三，约占所有癌症病例的10％，最终导致严重伤害和死亡。结直肠癌作为高发恶性肿瘤，约30％结直肠癌患者在确诊时，已出现远处转移，因肿瘤转移和复发导致死亡的患者高达30％，结直肠癌的高发和高致死率给社会和家庭带来了严重的人文和经济负担。临床上，结直肠癌的治疗原则是以手术为主，放疗和化疗为辅的综合治疗。近年来，随着基因分型和靶向治疗研究的深入，分子靶向药物已成为个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌，特别是转移性结直肠癌患者提供了更好的生存获益。因此，发现新的结直肠癌的治疗靶标，对开发安全有效的治疗方法以及制备治疗药剂具有重要意义。
2、rap2b是小g蛋白/ras超家族rap亚家族成员之一，在人类血小板中首次被发现，随后被证实可能作为原癌基因，在多种恶性肿瘤中促进增殖，迁移和侵袭。多项研究表明，rap2b在结直肠癌中异常表达，特别是在合并的淋巴结转移中特异性升高，增加结直肠癌的药物抵抗和复发率。因此认为rap2b参与结直肠癌转移，促进结直肠癌的病情发展，是结直肠癌的负面调控因子，因此干预rap2b及其功能是治疗结直肠癌的一个潜在策略。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供干预rap2b及其功能，开发治疗结直肠癌的药物。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利
3、本专利技术提供了rap2b氨基酸位点作为制备治疗结直肠癌药物的靶标的应用，所述rap2b氨基酸位点为rap2b氨基酸序列上的第176和/或177位半胱氨酸，所述rap2b氨基酸序列如seq id no：1所示。
4、优选的，所述药物通过阻断所述rap2b氨基酸序列上的第176和/或177位半胱氨酸的翻译后修饰实现制备治疗结直肠癌的药物。
5、优选的，所述翻译后修饰是指棕榈酰化修饰。
6、本专利技术还提供了一种阻断rap2b氨基酸位点翻译后的棕榈酰化修饰的基序，所述基序为靶向nh-gccs-co基序的天然衍生序列或靶向nh–egsssa-co基序的天然衍生序列。
7、优选的，所述靶向nh-egsssa-co基序的天然衍生序列为nh-esfeplsintte-co。
8、优选的，所述nh-egsssa-co基序与nh-esfeplsintte-co基序相互作用形成β-折叠结构。
9、优选的，所述nh-esfeplsintte-co基序的简化序列为h2n-esfexte-cooh，其中x表示1～6个任意氨基酸。
10、优选的，所述x为β-丙氨酸，得到h2n-esfeβate-cooh基序。
11、优选的，所述h2n-esfeβate-cooh基序模拟nh-esfeplsintte-co基序的构象，通过氢键与nh-egsssa-co基序相互作用，用于治疗结直肠癌。
12、本专利技术还提供了一种所述的基序在制备治疗结直肠癌药物中的应用。
13、本专利技术通过小分子化合物特异性阻断rap2b氨基端序列上第176和177位半胱氨酸或将其突变为不含巯基的氨基酸，实现阻断或降低rap2b蛋白的棕榈酰化修饰，从而通过调控第176和177位半胱氨酸的棕榈酰化修饰直接调控结直肠癌细胞的迁移和侵袭。rap2b第176和177位半胱氨酸位于蛋白羧基端，通过设计具有高度结合亲和力的小分子化合物，阻断第176和177位半胱氨酸与棕榈酸的结合，并以此命名ptg(palmitoylation-targeting-peptide)。通过对hct116和hct8细胞进行筛选，发现50μm ptg-101对rap2b棕榈酰化修饰具有与abhd17a过表达基本一致的抑制作用。同时，通过结肠癌异种移植小鼠模型，体内验证了rap2b过表达促进结肠癌的肺部转移，而ptg-101和rap2b第176和177位半胱氨酸的突变可以抑制这种促进作用。此外，abhd17a是rap2b的酰基蛋白硫酯酶，可以去除rap2b的棕榈酰化修饰，本专利技术证实abhd17a过表达导致hct116和hct8两种结肠癌细胞中rap2b棕榈酰化修饰水平的显著降低，从而抑制了细胞的迁移和侵袭。本专利技术提供了新的结直肠治疗靶标的应用，也提供了该应用所需的小分子化合物设计策略和使用方法，基于此，能够开发有效的治疗结直肠癌的方法和制备治疗药剂的方法。
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1.Rap2b氨基酸位点作为制备治疗结直肠癌药物的靶标的应用，其特征在于，所述Rap2b氨基酸位点为Rap2b氨基酸序列上的第176和/或177位半胱氨酸，所述Rap2b氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过阻断所述Rap2b氨基酸序列上的第176和/或177位半胱氨酸的翻译后修饰实现制备治疗结直肠癌的药物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述翻译后修饰是指棕榈酰化修饰。
4.一种阻断权利要求1～3任一项所述应用中的Rap2b氨基酸位点翻译后的棕榈酰化修饰的基序，其特征在于，所述基序为靶向NH-GCCS-CO基序的天然衍生序列或靶向NH–EGSSSA-CO基序的天然衍生序列。
5.如权利要求4所述的基序，其特征在于，所述靶向NH-EGSSSA-CO基序的天然衍生序列为NH-ESFEPLSINTTE-CO。
6.如权利要求5所述的基序，其特征在于，所述NH-EGSSSA-CO基序与NH-ESFEPLSINTTE-CO基序相互作用形成β-折叠结构。
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