【技术实现步骤摘要】
本公开涉及胶质瘤的基因疗法领域，具体涉及一种以胰岛素样生长因子-1受体igf1r基因为靶标的全硫代反义寡核苷酸或其组合物在抑制神经胶质瘤细胞增殖和治疗胶质瘤中的用途。
技术介绍
1、反义寡聚脱氧核糖核苷酸(antisense oligonucleotide，asodn)是一类经过人工合成的寡核苷酸片段，长度多为15～30个核苷酸，主要通过碱基互补配对原则，干扰靶基因的转录和翻译，从而实现基因的靶向治疗。asodn具有候选靶点丰富，定向合理设计，体内外作用高效和可人工大规模合成等优势，被认为是极具潜力的基因治疗药物。近几年，随着核苷酸化学修饰技术和递送技术的突破，asodn药物研发掀起了新的浪潮，国内外一些著名制药企业已将反义药物作为其新药研发的重点方向之一。目前已有9款反义寡核苷酸药物上市(表1)。
2、表1已上市的反义寡核苷酸药物
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4、脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，2021年版who中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1～4级，1、2级为低级别脑胶质瘤，3、4级为高级别脑胶质瘤。
5、我国脑胶质瘤年发病率为5～8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。
6、脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。目前
7、脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗原则是最大范围安全切除肿瘤，而常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测和术中mri实时影像等新技术有助于实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤(glioblastoma，gbm)术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助替莫唑胺化疗，已成为成人新诊断gbm的标准治疗方案。
8、脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作(multi-disciplinary team，mdt)，遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存时间和总生存时间，提高生存质量。为使患者获得最优化的综合治疗，医师需要对患者进行密切随访和全程管理，定期影像学复查，兼顾考虑患者的日常生活、社会和家庭活动、营养支持、疼痛控制、康复治疗和心理调控等诸多问题。
9、因此，本领域存在开发出治疗胶质瘤的药物的需求。
技术实现思路
1、对此，本公开通过设计出独特序列的靶向胰岛素样生长因子-1受体igf1r的反义寡核酸s-asodn-1来治疗胶质瘤，结果显示该反义寡核苷酸能够治疗胶质瘤，解决了上述技术问题。
2、本公开首次发现，针对胰岛素样生长因子-1受体igf1r的具有特定序列的反义寡核苷酸s-asodn-1可以有效地抑制胶质瘤细胞增殖和胶质瘤肿瘤的生长，用于治疗胶质瘤。实质上，现有的目前已经批准或者进入临床阶段的治疗胶质瘤的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体igf1r为靶点。此外，目前在研的以igf1r受体为靶点的药物的适应症中并不涉及胶质瘤(具体描述见下表2和表3)。此外，并不是针对igf1r的任何序列的反义寡核苷酸能够治疗胶质瘤，本公开细胞增殖抑制实验结果显示，此系列全硫代反义寡核苷酸对胶质瘤细胞的抑制活性差别很大。例如，s-asodn-1活性具有显著的抑制作用，与阳性对照顺铂的效果相当；而其他反义寡核苷酸序列s-asodn-2，s-asodn-3，s-asodn-4，s-asodn-5均不能抑制胶质瘤细胞增殖和胶质瘤肿瘤的生长，不能用于治疗胶质瘤(参见实施例2)。
3、神经胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑瘤。它们可以发生在中枢神经系统的任何地方但主要发生在大脑和神经胶质组织。胶质瘤的定义缺乏一致性，胶质瘤的不同组织学类型以及数据采集技术的差异，可能造成不同来源的发病率统计比较困难。所有胶质瘤的总体年龄发病率为每10万人4.67至5.73。年龄调整后的胶质母细胞瘤是成人中最常见和最致命的胶质瘤亚型，其发病率为每10万人0.59至3.69。
4、胶质瘤的发病特点是浸润性生长，与正常脑组织没有明显的界限。大多数不限于脑叶，向脑组织呈指状，深深破坏脑组织。良性患者生长缓慢，病程长。其特点是从症状出现到就诊的平均时间为两年。恶性患者肿瘤生长快，病程短。从症状出现到就诊，大部分在3个月内，70-80％在半年内。胶质瘤的发病率也有自己独特的特点，增殖速度快，切割时间长。第二个特点是胶质瘤长得很大。第三个特点是手术会使胶质瘤恶化。
5、表2介绍了目前已经批准或者进入临床阶段的用于治疗胶质瘤相关的药物，由表2可见，目前在研究的治疗胶质瘤的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体igf1r为靶点。
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20、胰岛素样生长因子(igfs)，亦称生长调节素，包括igf-i和igf-ii，这些生长因子只有与其受体igf1r结合才能发挥生物效应。胰岛素样生长因子-1受体igf1r属受体酪氨酸激酶家族，位于细胞膜上，与igfs结合后发生二聚化，酪氨酸结构域得以靠近并引发自身磷酸化，随即激活胞内ras-raf-mapk、pi3k-pkb/akt等细胞增殖相关的信号通路。igf1r的活化对刺激肿瘤细胞的生长和存活至关重要。
21、表3显示了目前在研的以igf1r受体为靶点本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制胶质瘤细胞增殖和/或在患有胶质瘤的受试者中治疗胶质瘤的药物中的用途，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列为包含与SEQ ID NO:1所示序列具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向ICFIR基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种：锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，...
【技术特征摘要】
1.治疗有效量的靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制胶质瘤细胞增殖和/或在患有胶质瘤的受试者中治疗胶质瘤的药物中的用途，所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸的序列为包含与seq id no:1所示序列具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向icfir基因的硫代反义寡核苷酸的序列如seq id no:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种：锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自以下中的一种或多种：替莫唑胺(temozolomide)、洛莫司汀(lomustine)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、si-053、gliovac、immuncell-lc、伊匹木单抗(ipilimumab)、去水卫矛醇、托法替布(tofacitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、纳武利尤单抗(nivolumab)、西地尼布(cediranib)、adcta-ssi-g1、av-gbm-1、dcvax-l、ict-107、itk-1、asc40(denifanstat)、marizomib、ofranergene obadenovec、personalized peptide vaccine、曲贝德生(trabedersen)、恩扎妥林(enzastaurin)、番红花酸、苄基鸟嘌呤、oncoplex、氟胞嘧啶、伯瑞替尼(vebreltinib)、利鲁唑前药(trigriluzole)、维利帕尼(veliparib)、jp001、帕克利塞(paxalisib)、toca 511(vocimagene amiretrorepvec)、绿原酸、镥氧奥曲肽、英菲替尼(infigratinib)、热休克蛋白-肽复合物-96(vitespen)、仑伐替尼(lenvatinib)、佩米替尼(pemigatinib)、信迪利单抗(sintilimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、塞利尼索(selinexor)、奈拉替尼(neratinib)、奥拉帕利(olaparib)、安罗替尼(anlotinib)、尼拉帕利(niraparib)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、戈沙妥珠单抗(sacituzumab)、重组细胞因子基因衍生蛋白、阿帕替尼(apatinib)、阿贝西利(abemaciclib)、克瑞兰尼(crenolanib)、onc201、sym004、培伊替康(etirinotecan pegol)、那帕卡辛(napabucasin)、曲肽紫杉醇(paclitaxel trevatide)、二氯乙酸、艾伏磷酰胺、锆吉伦妥昔单抗(girentuximab)、阿多柔比星、11c-methionine、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、asunercept、tgf-β/smad抑制剂(galunisertib)、nvx-108、18f-fet、18f-氟硝基咪唑(18f-fluoromisonidazole)、act001、alecsat、cc-115、cx-02、gc1118、gsc-dcv、igv-001、inxn-2001、lb-100、mdna55、qbs10072s、rx108、sgt-53、survaxm、tlx101-cdx、trc102、vxm01、abeo紫杉烷、抗-egfrviiicar t细胞、安登赛(audencel)、贝鲁比星(berubicin)、莱锐妥若(lerapolturev)、lisavanbulin、奥伐西单抗(olinvacimab)、poly-iclc、pp65-fllamp dc、pp65-shlamp dc、拉格芙利单抗(ragifilimab)、dnx-2401(tasadenoturev)、伐利苏单抗(varisacumab)、伐立鲁单抗(varlilumab)、veledimex、依非白介素α、(efineptakinα)、普立木单抗(pritumumab)、2x-111、bpm 31510、gwp42003 iv、okn-007、sonala-001、卡博替尼(cabozantinib)、帕米帕利(pamiparib)、依尼帕尼(iniparib)、艾卡哚司他(epacadostat)、bmx-001、tas0313、bemcentinib、nox-a12(olaptesed pegol)、紫苏醇、b7-h3 car-t、cc-90010、d2c7-it、egfrbi-aatc、eo2401、epha2-car-t、fg001、glr2007、ima950、ino-5401、m032、mm-d37k、ngm707、nms-p293、pnk-007、parvoryx、铼的纳米脂质体(rhenium nanoliposomes)、sl-701、st101、tg6002、tlx101、temferon、vbi-1901、olutasidenib、zotiraciclib、司洛吉基(rosopatamab)、伊布替尼(ibrutinib)、西米普利单抗(cemiplimab)、赛帕利单抗(zimberelimab)、酮康唑、ab154(domvanalimab)、bms-986205(linrodostat)、an1004(pelareorep)、mbg453(sabatolimab)、bi 907828、c225-ils-dox、dep-多西他赛(docetaxel)、pu-hz151(icapamespib)、cudc-907(fimepinostat)、ly3214996(temuterkib)、edo-s101(tinostamustine)、阿德木单抗(adecatumumab)、au101、kb004(ifabotuzumab)、mtx110、尼妥珠单抗(...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，黄泽傲，杨硕，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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